原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）是一种罕见的结外侵袭性非霍奇金淋巴瘤（NHL），其发病率占中枢神经系统肿瘤的2.2%。该病多发生于脑、脊髓、脑膜和眼，未累及全身，超过90%的组织类型为弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）。

发病机制

由于CNS中不存在淋巴组织，因此PCNSL的确切发病机制尚不明确，主要存在以下几种假说：

（1）EB病毒感染可使免疫缺陷患者的B细胞逃离T细胞监视而过度增殖，进入神经系统导致PCNSL。

（2）淋巴结和淋巴结外的B细胞被激活发生间变而演变成为肿瘤细胞，通过血液迁移到中枢神经系统形成淋巴瘤。

（3）脑血管内部分未分化的多潜能干细胞最终分化为肿瘤细胞，导致PCNSL的发生。

（4）PCNSL的发生可能与凋亡基因的表达程度有关。Bcl-2基因在淋巴瘤患者中常呈高表达，抑制细胞的凋亡。而Bax和Bcl-x基因呈低表达，延长淋巴细胞的生存。

随着近年来对PCNSL研究的深入，有关其发病机制有了一些新的认识，包括CNS微环境、基因突变、表观遗传学改变等，都有可能在PCNSL的发病中发挥了作用。

临床特征

➤ 病理分子特征

大多数PCNSL为弥漫大B细胞淋巴瘤，其表达LCA、CD19、CD20、CD22、CD79a、Ki-67、p53、MUM-1等标志物。多数PCNSL来源于非生发中心。

➤ 临床表现

多与肿瘤位置有关。主要表现为局灶性神经功能受损，如认知能力下降、偏瘫、共济失调以及颅神经麻痹等；或神经精神症状，如冷漠、抑郁、癫痫等；或颅内压增高症状。部分患者可出现眼部受累，表现为视物模糊、视力下降、眼痛、畏光、飞蚊症等非特异性症状。PCNSL可累及脊髓，其临床特点类似于其他髓内肿瘤。

➤ 影像学特征

PCNSL最常用的是CT和MＲI检查。CT平扫表现为高或等密度病灶，增强扫描病变为中或高度强化，周围有明显水肿带；增强MＲI扫描多数表现为均匀一致的强化，由于病灶边界不清，因此呈现为弥漫性增强，被称为云彩样表现；另外，MＲI增强扫描时会出现“缺口征”、“尖角征”、“握雪团征”等特征性表现，有助于PCNSL 的诊断。另外，PCNSL在18F 氟代脱氧葡萄糖（FDG）-PET和蛋氨酸（MET）-PET上表现为高代谢以及摄取增多，可用于评估PCNSL的临床疗效。

诊断

由于肿瘤形态的多样性，并非所有的PCNSL 都具有上述典型的影像学特征，单凭影像学检查容易误诊，因此PCNSL的确诊依赖于病理检查。

立体定向活检是确诊PCNSL的常规方法，具有创伤小、定位准确、患者恢复快等优点。有研究表明，活检前应用糖皮质激素可使病灶缩小或消失，影响病理诊断结果。因此，PCNSL活检术之前应避免使用糖皮质激素。

另外，PCNSL患者的脑脊液大多表现为蛋白升高、细胞计数增多、糖含量降低。脑脊液聚合酶链式反应可利用对IgH基因的重排检测，提高PCNSL的阳性检出率。15%～25%的PCNSL患者会出现眼部受累的症状，通过裂隙灯检查可评估患者是否存在眼内转移，有助于进一步明确诊断。

治疗

PCNSL病程短，进展快，预后差，具有高度致死性。截至目前，PCNSL缺乏规范的治疗方法，手术切除、全脑外放疗以及多种化疗方案都曾用于PCNSL的治疗。

➤ 手术治疗

对于单纯手术而言，主要用于诊断性穿刺活检或急诊开颅减压，其切除疗效不佳，甚至可能引起严重神经系统损伤，并且会快速复发。但对于颅内压增高、肿瘤占位效应明显时，可考虑手术治疗。

➤ 全脑外放疗

PCNSL对放疗敏感。最佳照射剂量为40～50 Gy，局部控制率达90%以上，不良反应有迟发性神经毒性，如尿失禁、步态不稳、记忆力减退等，尤其对于年龄>60岁的老年患者，主要表现为痴呆、共济失调、失禁等。所以，目前尚未研究出更有效的局部放疗方案。

➤ 化学药物治疗

化疗是PCNSL的一线治疗，现在临床上使用的化疗药物主要根据血脑屏障穿透力进行划分，包括低通透性（蒽环类、长春新碱、环磷酰胺）、中通透性（甲氨蝶呤、阿糖胞苷）、高通透性（类固醇、烷化剂）3类。

➤ 全身化疗

以大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）为基础的化疗是目前治疗PCNSL的标准方案，目前比较得到公认的剂量是为3g/m2，每10~21d使用一次，能够获得较好的临床疗效和高浓度的脑脊液（CSF）浓度。

PCNSL的系统化疗多数研究主张HD-MTX与其他化疗药物联合应用，以提高患者生存率，而大剂量阿糖胞苷为其最常联合应用的药物。

替莫唑胺是一种咪唑并四嗪类具有抗肿瘤活性的烷化剂，可通过血脑屏障。有研究显示，MTX联合替莫唑胺治疗初治患者，CR率85%，5年OS率77%。另有研究显示，初治PCNSL患者MT-R（MTX+替莫唑胺+利妥昔单抗）化疗，达到CR者行序贯EA（依托泊苷+阿糖胞苷）巩固化疗，2年PFS率57%，4年OS率65%，不良反应可耐受。

由于替莫唑胺毒性较小，安全性较高，可作为老年PCNSL患者的一种选择。

➤ 鞘内化疗

预防性鞘内化疗对PCNSL作用尚有争议。鞘内化疗的常用药物有MTX、阿糖胞苷、地塞米松。有研究表明，以HD-MTX为基础的静脉化疗联合MTX鞘内注射或者单独MTX鞘内注射可治疗脑膜受累的PCNSL，但需要进一步临床随机对照研究验证。

➤ 免疫靶向治疗

利妥昔单抗是一种抗CD20单克隆抗体。研究显示，MTX+异环磷酰胺+利妥昔单抗治疗初治PCNSL患者，CR率100%，6个月PFS率94.1%，利妥昔单抗的应用显著提高了临床疗效。

来那度胺为一种免疫调节剂，用于多发性骨髓瘤和非霍奇金淋巴瘤的治疗。最新研究表明，复发/难治的DLBCL，应用来那度胺可达到28%～35%的缓解率，来那度胺能否应用于PCNSL目前正在进行Ⅰ期临床试验。

➤ 大剂量化疗联合自体干细胞移植

近年来，多项研究显示大剂量化疗联合自体干细胞移植（HDC-ASCT）能进一步改善PCNSL患者的临床预后，而且不会产生全脑放疗带来的神经毒性，但对于年龄>60岁的患者能否承受干细胞移植，还需进一步研究。PCNSL一线治疗效果欠佳，HDC-ASCT可用于复发/难治性PCNSL的治疗，尤其是年轻患者（年龄<65岁）。

预后

目前，国际淋巴结外侵犯淋巴瘤预后评分系统（IELSG）是目前最常用的PCNSL评分系统，包括LDH升高、年龄≥60岁、ECOG评分>1分或KPS评分<70分、脑脊液蛋白浓度升高和肿瘤定位于大脑深部5个危险因素。

表  国际淋巴结外侵犯淋巴瘤预后评分系统

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