杨帆

教授

北京大学人民医院胸外科 副主任 主任医师 副教授
中华医学会胸心血管外科分会青年会秘书长
中国临床肿瘤学会非小细胞专业委员会 常委
中国抗癌协会 肺癌专业委员会 委员
中国医学教育协会肺部肿瘤专委会 委员
中国研究型医院学会肿瘤MDT专委会 青委副主委
北京市医学奖励基金会肺癌青委会 副主委 外科组组长
Lung Cancer杂志编委
Plos ONE编委

杨帆教授：

2018年是开启肺癌围手术期免疫治疗元年，主要有以下两个标志。第一个标志是今年5月份发表在《新英格兰医学杂志》的免疫新辅助的I期研究，这仅仅是纳入21例患者的可行性先驱研究，能够发表在《新英格兰医学杂志》，显示了极不寻常的重视程度。在这项研究中，可手术的NSCLC患者接受了两个疗程新辅助nivolumab单药，不仅显示了良好的耐受性，没有患者推迟计划中的手术，而且以术后标本中残留存活肿瘤细胞<10%作为病理主要缓解标准，有45%患者达到了病理主要缓解。第二个标志是今年ASCO会议上开始，有更多的早期NSCLC免疫治疗研究报告，其中一些数据十分惊艳，最具代表性的，就是我们今天要评论的NADIM研究。

NADIM研究在今年ASCO会议上有壁报展示。这是一个单臂的II期研究，特点是采用了术前nivolumab+PC方案三周期新辅助治疗，然后手术后再接总共1年的nivolumab单药辅助治疗。研究计划入组46例，ASCO报告了22例的数据。这项研究数据的惊艳之处在于术后病理完全缓解率达到了60%，另有20%为病理主要缓解，共80%。这是NSCLC新辅助治疗历史上是从未出现过的数字！刚刚在WCLC上，此研究更新到30例入组患者，做了大会口头发言，主要病理缓解率（包括完全缓解）达80%，完全缓解60%，数字与之前无异。

现有的数据，也许能给我们这样一些印象：第一，似乎越早应用免疫治疗，其疗效越好，特别是新辅助已经有几个小样本研究的数据支持。第二，早期NSCLC或许是患者身体状况更健全，或许是没有远处转移意味着免疫系统还未全面溃败，或许原发灶周围微环境更有利，或许是手术标本能更准确评价免疫治疗效果，使得新辅助有如此利好的数据。回答这几个或许，或许是我们解开免疫治疗真相的路标。第三，回答前面的问题，需要转化性研究。早期NSCLC患者，手术标本，正是开展此类研究的宝藏。有一个很有意思的发现是肺癌PD-L1的表达水平是随着肿瘤分期增加逐步提高的，肺癌的突变也是晚期肿瘤更复杂更混乱，这与免疫治疗在早期NSCLC效果很好的数据似乎不太一致，不过这些不相符和出乎意料，也许会在未来打开一扇新的门，成为解答免疫治疗在早期非小细胞肺癌或在肺癌中起效的关键。

免疫治疗正式进入围手术期标准治疗还有很长的路，还有一些重要的问题没有回答。第一个，免疫治疗与手术联合，究竟应该放在术前还是术后？第二个问题，免疫检查点抑制剂单药治疗，还是需要与化疗联合？在晚期NSCLC相关研究中，KEYNOTE 189和KEYNOTE 407研究已经证实，免疫治疗联合化疗具有更好的临床疗效和更广的适应症。早期术前新辅助唯一有数据的是两个单药治疗和两个联合治疗的研究。以病理主要缓解作为衡量指标，单用nivolumab病理主要缓解为45%，而本讨论的NADIM研究联合治疗为80%。类似研究对比显示，单用Atezolizumab病理主要缓解率为19%，而联合治疗组为50%。由此可见，免疫治疗联合化疗可以大幅度提高病理缓解的情况。第三，目前而言，病理缓解能否转化为生存获益还有待于大样本临床研究证实。