李志铭

教授

中山大学肿瘤防治中心内科主任医师，博士生导师
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会青年委员会 副主任委员
中国医师协会肿瘤医师分会青年委员会 副主任委员
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会 委员
广东省抗癌协会靶向与个体化治疗专业委员会 副主任委员
广东省抗癌协会化疗专业委员会 常委                      
中山大学肿瘤防治中心内科淋巴瘤病区 区长

李志铭教授：弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是非霍奇金淋巴瘤（NHL）中最常见的亚型。在欧美国家，DLBCL的发病率约占NHL的30%，我国发病率更高，根据中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会的统计，国内DLBCL的发病率约占NHL的50%，为临床上最常见的一种NHL类型，而随着生物技术的不断发展，DLBCL的诊断和治疗也变得越来越精细。

DLBCL是一大类异质性疾病，在2016年WHO 造血与淋巴系统肿瘤分类中DLCBL又被分地更详细。DLBCL临床表现多种多样，多数患者表现为淋巴结迅速增大，40%～50%患者有结外病变，10%～15%患者有骨髓侵犯，还有许多原发中枢的淋巴瘤。根据临床特点不同，我们采用相应的治疗方案，例如原发睾丸DLBCL特别容易中枢侵犯，治疗原则是在做患侧睾丸切除及对侧睾丸放疗的同时，进行中枢预防治疗。此外，由于DLBCL遗传学特征方面异质性较大，基因检测对于DLBCL治疗方案的选择以及预后具有指导意义，因此在实际临床工作中，我们可对DLBCL患者进行包括ki-67指数、p53突变基因的检测以及双打击、三打击淋巴瘤（伴有MYC和BCL2基因重排,或者MYC和BCL6基因重排的称为双打击淋巴瘤，如果同时具有MYC、BCL2和BCL6基因重排,则为三打击淋巴瘤）的相关检测，用以指导治疗。

R-CHOP方案是目前治疗DLBCL最常用的化疗方案，近几年新药的出现正在逐渐改变一些临床实践，关于DLBCL的治疗理念也在逐渐发展，其治疗也不局限于R-CHOP方案。大约有30%-40%的患者应用R-CHOP方案不能治愈，所以尚需探索一些更好、更新的治疗方法。在2016年ASH会议上， CALGB（北部中心肿瘤治疗协助组）的一项对比 R-CHOP 和 R-DA-EPOCH 化疗方案的临床试验结果显示，两种方案对于DLBCL患者疗效没有太大差别。目前有很多处于临床试验阶段的研究，例如正在进行中的伊布替尼联合R-CHOP方案治疗DLBCL的随机对照试验，这是一项国际多中心前瞻性研究，本中心也有幸参与，长期随访结果还未出来，是否能挑战R-CHOP目前还不清楚。对于双打击DLBCL，目前公认最好的治疗方案是剂量调整的R-EPOCH方案，不过该研究属于回顾性研究，而非前瞻性随机对照研究。另外对于p53突变的DLBCL患者，常规化疗方案疗效欠佳，但新药的引入以及CAR-T疗法有望为p53突变患者带来新的希望。

肿瘤资讯：请谈谈去年ASH上有关DLBCL的研究中，您认为哪些研究比较有实践意义或是可能改变临床实践？

李志铭教授：去年ASH会议上关于DLCBL的研究有两项标志性的进展：一项是CAR-T疗法Kymriah 在复发难治性DLCBL中的应用。诺华公司在ASH会议上展示了一项名为JULIET的2期临床试验最新研究结果，研究人员招募了一批先前接受过2种或更多前期化疗，但疾病仍然出现进展，或是无法采用自体干细胞移植手段治疗的成人复发难治性DLBCL患者，采用CAR-T细胞疗法后患者的总缓解率（ORR）达 53%，其中有39.5%的患者达到完全缓解（CR），因此，FDA也正式授予Kymriah优先审查权。中国在这方面也开展了很多研究，非常值得期待，如武汉协和医院周剑峰教授在去年ASH会议上报告了关于CAR-T疗法的研究进展，他们率先研发针对CD19和CD22的双靶向CAR-T细胞，期待能够取得更好的疗效并克服一些脱靶效应。虽然CAR-T疗法非常有前景，但也存在诸如花费昂贵、安全性无法保障、缺乏标准化等问题。

另外，一项关于抗CD79b的抗体-药物偶联物pinatuzumab vedotin治疗复发难治性DLBCL的研究成果也令人瞩目，该研究纳入不宜移植的复发难治DLBCL患者，对比pinatuzumab vedotin+BR方案 VS BR方案在复发难治DLBCL患者中的疗效，结果证实pinatuzumab vedotin+BR方案效果更好。可见，除了CD20这个靶点外，我们还可以期待发现更多新的靶点用于DLBCL的治疗。

李志铭教授：在去年ASH会议上，关于B细胞淋巴瘤的治疗进展主要集中在靶向治疗方面，例如第二代不可逆BTK抑制剂 Acalabrutinib治疗复发/难治性套细胞淋巴瘤，该项开放性2期研究结果显示，Acalabrutinib治疗难治复发的套细胞淋巴瘤ORR率达81%，其中49例（40%）达到完全缓解，能达到这样疗效的抗癌药可谓凤毛麟角，与第一代BTK抑制剂ibrutinib相比Acalabrutinib具有减少脱靶效应的优势，副作用更低。基于这项单臂临床研究所取得的巨大成功，FDA也快速批准Acalabrutinib的上市。

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