目前，免疫检查点抑制剂的使用已经从最初用于大部分瘤种的二线治疗跨越至目前部分瘤种的一线治疗，甚至针对少数瘤种的术后辅助治疗，并且从单药治疗开始向联合治疗的模式转变。在过去的5年中，免疫检查点抑制剂在癌症治疗中取得了令人瞩目的成就，本文简述了免疫检查点抑制剂在黑色素瘤、非小细胞肺癌、尿路上皮癌等癌种中的临床试验结果。表1和表2分别列出了FDA批准的免疫检查点抑制剂的适应症，以及正在进行了免疫检查点抑制剂的临床试验。

黑色素瘤

Pembrolizumab

2014年9月，FDA根据KEYNOTE-001临床试验的结果，批准了pembrolizumab作为不可切除或转移性恶性黑色素瘤的二线治疗，ORR在2mg/kg和10mg/kg组均为26%。随后KEYNOTE-001的18个月更新数据显示，ORR达到34%，6个月PFS率为45%，mOS为25.9个月。

2015年11月，pembrolizumab获得不可切除或转移性恶性黑色素瘤（无论BRAF突变状态如何）的一线适应症（KEYNOTE-006试验）。

之后，FDA批准了pembrolizumab在ipilimumab耐药的黑色素瘤中的使用（KEYNOTE-002试验）。

Nivolumab

2014年12月，基于CheckMate 037试验的结果，nivolumab获批不可切除或转移性恶性黑色素瘤的二线适应症，nivolumab治疗全组人群ORR为31.7%，PD-1阳性亚组ORR为43.6%。

2015年1月，nivolumab联合ipilimumab被批准一线治疗BRAF V600野生型不可切除或转移性恶性黑色素瘤（CheckMate 069试验）。

2016年1月，nivolumab联合ipilimumab的适应症延伸至一线治疗不可切除或转移性恶性黑色素瘤，无论BRAF突变状态（CheckMate 067试验）。

非小细胞肺癌

Pembrolizumab

2015年2月，根据KEYNOTE-001试验的数据，pembrolizumab被批准二线治疗PD-L1阳性晚期非小细胞肺癌，pembrolizumab各个剂量亚组的ORR分别为：28% (2mg/kg, Q3W), 40% (10mg/kg, Q2w) 和41% (10mg/kg, Q3w)。

后续的2/3期KEYNOTE-010试验比较了PD-L1阳性的晚期非小细胞肺癌二线接受pembrolizumab对照多西他赛，共入组1034个患者，mOS的HR获益在2mg/kg剂量组为HR 0.71，10mg/kg剂量组HR 0.61；mPFS的获益在10mg/kg剂量组HR 0.79，2mg/kg剂量组有PFS获益的趋势。

2016年10月，pembrolizumab获批PD-L1阳性（表达＞50%）NSCLC的一线适应症（KEYNOTE-024试验）。

2017年5月，pembrolizumab联合培美曲塞/卡铂方案获批一线晚期NSCLC的适应症，无论PD-L1表达状态（KEYNOTE-021试验）。

Nivolumab

2015年4月，基于CheckMate 017试验的数据，nivolumab被批准二线治疗晚期NSCLC，nivolumab组mOS为9.2个月。

2015年10月，CheckMate 057研究结果使得nivolumab被批准二线治疗晚期非鳞NSCLC。

Atezolizumab

2016年10月，根据POPLAR和OAK试验的结果，atezolizumab被FDA批准二线治疗晚期NSCLC。POPLAR为II期临床试验，atezolizumab对照多西他赛OS有显著获益（12.6个月 vs. 9.7个月），根据PD-L1表达预设分层，肿瘤细胞和肿瘤浸润的淋巴细胞高表达PD-L1的亚组，其生存获益更加显著。OAK为III期临床试验，atezolizumab对照多西他赛，atezolizumab组mOS达到20.5个月。

Durvalumab

虽然durvalumab目前未获得NSCLC的适应症，但值得指出的是，基于PACIFIC试验的数据，durvalumab被授予FDA突破性药物资格。PACIFIC试验的主要研究终点为PFS，局部晚期NSCLC同步放化疗后序贯durvalumab，对照安慰剂，PFS获益明显，HR为0.52。

尿路上皮癌

Pembrolizumab

2017年5月，pembrolizumab获得FDA的2项适应症资格：含铂化疗失败的局部晚期或转移性尿路上皮癌，以及不适合顺铂化疗的此类患者。III期KEYNOTE-045试验入组PD-L1表达≥10%的含铂化疗失败的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者，pembrolizumab对照化疗，mOS有显著获益（HR=0.57），但PFS无统计学差异。II期KEYNOTE-052试验入组不适合顺铂化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者，主要研究终点ORR，入组超过4个月的患者，ORR达到27%。

Nivolumab

2017年2月，FDA基于CheckMate 275试验批准了nivolumab二线治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌。主要研究终点ORR，随访7个月后，PD-L1表达≥1%的亚组，其OS位11.3个月。

Atezolizumab

2016年8月，II期单臂的IMVigor 210研究使得FDA批准atezolizumab作为二线治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌的药物。全组人群ORR为15%，与既往客观缓解率10%相比有了显著的提升。近期公布的炎症性的IMVigor 211研究数据却未达到主要研究终点。

IMVigor 210研究的另外一个队列数据使atezolizumab被批准一线治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌。主要研究终点为ORR，在8.5个月随访的初期分析中，预设的ORR=10%的结果未达到；但在后续17.2个月随访时，PD-L1表达≥5%的亚组ORR达到28%，全组人群OS达到15.9个月。

Durvalumab

2017年1月，durvalumab基于Study 1108的结果获批二线治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌。这项I/II期剂量爬坡和扩展试验最初入组不限PD-L1表达情况，但后续根据初步数据分析，仅入组PD-L1表达≥5%的患者，主要研究终点为安全性，ORR为31%。

Avelumab

基于JAVELIN Solid Tumor Study（Ib期剂量递增和扩展试验），avelumab获得二线治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌加速审批。主要研究终点为安全性，在扩展阶段共入组249例患者，其中161例≥6个月的随访患者，在各个PD-L1表达的亚组均看到ORR的获益。

表1  FDA批准的免疫检查点抑制剂

表2  正在进行的免疫检查点临床试验