对于部分mCRC患者来说，三药（氟尿嘧啶，奥沙利铂和盐酸伊立替康，FOLFOXIRI）联合贝伐单抗是安全有效的一线治疗方案。在过去十年中，多项II期研究探索了三药联合化疗方案与抗表皮生长因子受体EGFR单克隆抗体（比如西妥昔单抗或帕尼单抗）的组合，在以肠道粘膜不良事件大幅增加为代价的情况下（尤其是腹泻率可达25%-96%），获得了显著的疗效。大多数试验所纳入的mCRC患者，并没有关注基因突变状态或者仅评估KRAS外显子2突变。II期TRIP研究中，将FOLFOXIRI + 帕尼单抗作为KRAS和BRAF野生型mCRC的一线治疗，发现患者出现严重的胃肠道毒性，此事件驱动了FOLFOXIRI方案的修正，此次修正改善了药物毒性、提高了治疗可行性。

但化疗联合生物制剂在前期治疗的最佳持续时间仍是一个有争议的问题：究竟该持续治疗直至进展还是采取包括间歇停药或去强化治疗等手段，以达到不牺牲临床疗效的同时降低不良反应、改善患者生活质量的效果。基于贝伐单抗的维持治疗被认为是前期治疗后的首选方案，但化疗加抗EGFR治疗后的维持治疗作用机制尚不明确。一项II研究数据表明，抗EGFR药物作为维持治疗，疗效可能并不劣于持续联合治疗直至进展的方案，抗EGFR剂单独使用或许是未来的可选治疗方案。基于以上的结论，MACBETH试验的治疗策略确定为修正的FOLFOXIRI 加西妥昔单抗治疗后，采用西妥昔单抗或贝伐单抗单药做维持治疗。

 MACBETH试验是一项前瞻性、无对照、开放性、多中心的随机II期临床试验。入组标准为年龄在18至75岁无法手术，且先前未经治疗的RAS和BRAF野生型mCRC患者。2011年10月19日至2015年3月1日期间，从意大利的21个肿瘤中心共筛查323名患者。其中143名患者入组，接受一线的mFOLFOXIRI+西妥昔单抗诱导治疗（每2周一次，可多达8个周期），随后随机接受西妥昔单抗（A组）或贝伐单抗（B组）维持治疗，直至疾病进展。试验过程中，更改了RSA突变的检测标准：将之前部分只检测KRAS 12、13和61突变的统一修正为检测KRAS 和NRAS 12、13、59、61、117、146和BRAF 600突变。最终确认116名患者存在RAS和BRAF突变，作为为修正的意向治疗人群（mITT），入组流程见图1。随访截止至2017年5月31日。初步分析数据集为mITT。主要研究终点是10个月无进展率（PFR），经过单药维持治疗后，预期主要研究终点10个月 PFR达到70%。次要研究终点包括无进展生存期PFS和总生存期OS，缓解率，转移切除率和不良事件。

图1 MACBETH研究的流程图

入组的143例mCRC患者中，116例存在RAS和BRAF野生型，中位年龄为59.5 岁，34例女性（34/116，29.3%）。中位随访时间为44.0个月（四分位间距：30.5-52.1），A、B组的10个月PFRs分别为50.8%（95%CI，39.5%-62.2%）和40.4%（90% CI，29.4%-52.1%）。mITT群体中A、B两组中位PFS分别为10.1月（95% CI，7.2-12.8）和9.3月（95% CI，7.1-10.8）；维持治疗群体中A、B两组中位PFS分别为13.3月（95% CI，11.2-17.3）和10.8月（95% CI，9.3-13.9）（图2）。整体反应率为71.6%（95% CI，62.4%-79.5%）；有45例（38.8%）患者进行了二次手术，其中33例达到R0切除；52例仅有肝转移的患者中，R0切除率达到51.9%；主要3/4级不良事件包括：36例患者发生中性粒细胞减少症（31%），21例患者发生腹泻（18%），18例患者发生皮肤毒性（16%），11例患者有虚弱症状（9%），7例发生口腔炎（6%），3例发生发热性中性粒细胞减少症（3%）。

图2 mITT和维持治疗群体中A、B两组的PFS

虽然两种治疗方案均未达到预期目标，但研究结果表明，mFOLFOXIRI加西妥昔单抗4个月诱导方案是可行的，并提供了相关的疗效数据，治疗后可以有较高的手术切除率。当对MACBETH试验的结果进行解读时，有3点内容需要明确：（1）试验中“维持治疗”的选择已经不是最佳的方案，因为最新数据证实，当使用抗血管生成药物时，氟嘧啶与贝伐单抗联用已经取代贝伐单药成为维持治疗的最佳方案；（2）研究设计没有设立对照，所以无法得出关于最佳维持方案的任何结论；（3）主要研究终点选择PFS，但当采用抗EGFR治疗方案时，PFS并不是OS的有效替代终点。