在自体造血干细胞移植（ASCT）时应用大剂量马法兰对于多发性骨髓瘤患者是标准治疗方案。目前，尚无其他预处理方案被证明是更有效或同样可耐受的。虽然在过去15年中，患者预后明显好转，但由于疾病难以治愈仍会复发。硼替佐米是一种蛋白酶体抑制剂，影响DNA修复酶而可增强烷化剂作用。它能在ASCT前增强预处理方案，促进肿瘤符合降低。研究者之前报道过一个2期试验(Roussel et al., Blood 2010)，表明不管诱导治疗方案如何，在ASCT后达到完全缓解（CR）的32%患者中，硼替佐米可以安全有效与大剂量马法兰合用。以这些数据为支持，在包含新药的诱导/巩固治疗的背景下，研究者开展了一项随机试验以研究硼替佐米联合大剂量马法兰方案相比单独使用大剂量马法兰方案是否能提高疗效。

这项3期随机多中心开放试验在IFM组织（NCT02197221）中实施。根据ISS分期(I-II vs III)、Fish分析（标准vs高危(HR=del17p 或 t(4;14)) vs fish 无效）、诱导治疗后反应（≥VGPR vs PR/SD）进行随机分组。实验组A臂为硼替佐米联合大剂量马法兰方案，具体为硼替佐米(1 mg/m2, 静滴) 在–6天、–3天、+1天和+4天，马法兰 (200 mg/m2, 静滴) 在–2天。实验组B臂为在–2天单独使用马法兰。诱导方案是免费的，在ASCT后无进展患者将接受2个周期的VTD作为巩固治疗。无维护计划。主要治疗终点为ASCT后巩固治疗前第60天CR率，次要终点包括总反应率、毒性和预后。

在2015年01月至2016年09月间有300名患者入组，其中154名被分至硼替佐米联合大剂量马法兰方案组。患者的临床特征是匹配的：中位年龄为58岁，ISS I期为57%、II 期29%、III期14%，细胞遗传学高危为16%，基线≥VGPR 为58%。88%的患者接受VTD作为诱导方案而11% 接受CyborD方案。在A臂有97.5%的患者接受了计划的预处理方案及ASCT，而在B臂为98.5%。按意向治疗分析，在60天两组的CR率并无明显差异（A臂：23% vs B臂：21%，p=0.72）。这些结果是同质均一的。在巩固治疗后，A臂CR率为34% ，B臂CR率为36%。总的来说，在B臂除了4名患者外其他所有患者均有疗效。最好的治疗反应在硼替佐米联合大剂量马法兰方案组为86% ≥VGPR和44% ≥CR，在大剂量马法兰组为84% ≥VGPR和46% ≥CR。微小残留病灶结果目前未及，将在会议上呈现。在2017年7月时，中位随访时间为14个月。硼替佐米联合大剂量马法兰方案组和大剂量马法兰组18个月PFS分别为76%和79%（p=0.53）,2年OS均超过93%。就治疗药物毒性而言，在A臂有1名患者在ASCT后第4天死于流感病毒感染。在16%A臂患者和12%B臂患者中发生了62件严重不良事件。A臂患者发生3/4级不良事件比例（67%）略高于B臂患者（63%）。最常见的3/4级不良事件为血液和胃肠道疾病。在硼替佐米联合大剂量马法兰方案组，4%患者有3/4级周围神经病或2级伴有疼痛的周围神经病。

在这项3期随机研究，97.5%的患者最终接受了计划的硼替佐米联合大剂量马法兰预处理方案。该预处理方案相比单独大剂量马法兰并未提高ASCT后CR率，但目前MRD结果没有呈现。未出现非预期毒性反应。

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