尽管过去十余年，晚期NSCLC患者的治疗取得了显著的进展。但对于驱动基因野生型的患者，多数患者仍然缺乏有效的治疗策略。西妥昔单抗是一个高选择性的，靶向EGFR的单克隆抗体。EGFR信号通路在肺癌的发生发展中扮演着重要角色，因此西妥昔单抗联合化疗用于晚期NSCLC可能有一定的疗效。既往两项II期临床研究S0342和S0536已经评估了西妥昔单抗联合化疗用于晚期NSCLC一线治疗的疗效和安全性。在S0342的次要分析终点中发现，EGFR拷贝数（FISH法检测）可能与西妥昔单抗的疗效相关。在S0536研究中，在晚期NSCLC一线治疗中评估含铂双药化疗联合西妥昔单抗和贝伐珠单抗的疗效和安全性，研究结果提示，EGFR扩增与患者的更好的临床疗效相关。

基于S0342研究和S0536研究的安全性，疗效和生物标志物探索数据，开展了III期临床研究SWOG S0819，旨在晚期NSCLC患者中评估一线使用西妥昔单抗联合紫杉醇卡铂联合或不联合贝伐珠单抗的疗效和安全性，并评估EGFR扩增（FISH法）检测能否作为西妥昔单抗的疗效预测标志物。研究假设，EGFR FISH阳性患者与更好的PFS或OS相关。

研究入组初治的晚期NSCLC患者，1:1随机分配至西妥昔单抗组（紫杉醇卡铂+西妥昔单抗联合或不联合贝伐珠单抗）或对照组（紫杉醇卡铂联合或不联合贝伐珠单抗）。分层因素包括：是否接受贝伐珠单抗治疗（是 vs 否），吸烟状态（现在或既往 vs 从未吸烟者），分期（M1a vs M1b）。在治疗前检测患者的EGFR扩增状态，如果在>=40%的肿瘤细胞中检测到4个或更多的EGFR拷贝数，则定义为EGFR扩增。主要研究终点为EGFR FISH阳性患者的PFS（定义为随机至疾病进展，症状恶化或任意原因导致的死亡）和总体入组人群的OS（定义为随机至任意原因导致的患者死亡）。次要研究终点为总体人群的PFS和EGFR FISH阳性患者的OS。

2009年8月13至2014年5月30日，共1333例患者参与随机，在排除了20例不合格的患者后，西妥昔单抗组和对照组分别有656例和657例患者接受治疗。中位随访时间为35.2个月，两组患者的临床特征相当。收集了1190例（91%）患者的肿瘤组织标本，其中1034例（94%）患者的肿瘤组织可以进行EGFR FISH检测。在进行EGFR FISH检测的患者中，58例检测失败，最终976例患者有EGFR FISH的结果，400例为EGFR FISH阳性的患者。将其余参与研究的913例患者定义为EGFR FISH非阳性的患者（包括EGFR FISH阴性和EGFR FISH状态未知）。1313例可以接受治疗的患者中，53例（4%）患者没有接受任何方案规定的治疗，最终只有1259例（西妥昔单抗组627例，对照组632例）可以进行安全性分析。研究入组流程图见下图1.

图1. 研究入组流程图

在EGFR FISH阳性的患者中，在西妥昔单抗组和对照组分别有194例和198例患者达到事件终点后，对比两组患者的PFS，没有统计学差异，西妥昔单抗组和对照组分别为5.4个月和4.8个月，见下图2A。在西妥昔单抗组和对照组分别有570例和593例患者死亡后，总体人群中，两组患者的OS没有统计学差异，mOS分别为10.9个月和9.2个月（HR=0.93, 95% CI 0.83–1.04; p=0.22），见下图2B。

图2A. EGFR FISH阳性患者的PFS对比；2B. 总体人群的OS对比。

此外，总体人群中，两组患者的PFS和ORR也没有显著差异，见下图3A. 但EGFR FISH阳性的患者中，两组患者的OS有显著差异，见下图3B。是否接受贝伐珠单抗治疗，与总体人群或不同EGFR FISH状态患者的OS，PFS和ORR无相关性，见下图3A，3B。进一步进行亚组分析，如单独分析鳞癌患者，两组的OS，PFS和ORR没有显著差异。在既定的亚组分析，如EGFR FISH阳性的肺鳞癌患者，西妥昔单抗组的OS显著长于对照组，尽管两组的PFS和OS没有显著差异（图3，表2）。在EGFR FISH非阳性的鳞癌患者中，两组人群的PFS，OS和ORR没有显著差异。此外，在非鳞癌患者中，无论EGFR FISH状态，两组患者的OS，PFS和ORR均无显著差异。

图3A. 不同亚组患者的PFS对比

图3B. 不同亚组患者的OS对比

最常见的3-4不良反应为中性粒细胞计数减低（西妥昔单抗组和对照组分别为37% vs 25%），白细胞计数减低（16% vs 20%），乏力（13% vs 20%），和皮疹痤疮（8% vs <1%）。

这一项研究是迄今为止最大样本量的评估西妥昔单抗用于EGFR FISH阳性的NSCLC和未加选择的晚期NSCLC患者。在这一随机、开放、多中心III期临床研究中，在标准化疗基础上加用西妥昔单抗并不能延长EGFR FISH阳性晚期NSCLC患者的PFS和总体人群的OS。在EGFR FISH阳性的鳞癌患者中，西妥昔单抗联合治疗显示出一定的优势，后续需要进一步的探索哪一种亚型的患者可以从EGFR抑制剂的联合治疗中获益。