抗HER2双靶治疗可提高新辅助治疗后的pCR率，改善早期和晚期HER2+乳腺癌患者预后。III期随机对照试验CALGB40601旨在评估新辅助抗HER2双靶治疗（拉帕替尼L+曲妥珠单抗H）联合紫杉醇（P）方案的pCR率以及肿瘤和肿瘤微环境的分子标记物。我们既往的研究结果提示虽然双靶治疗能改善pCR，但无统计学意义，肿瘤分子亚型和免疫活性是影响pCR的独立因素（Carey等人，JCO 2016）。此次二次分析报告中，我们旨在评估不同治疗方案以及根据基因表达分类的肿瘤亚型对无浸润疾病生存（IDFS）的影响。

II-III期HER2+乳腺癌患者粗针穿刺活检确诊后随机接受新辅助紫杉醇+曲妥珠单抗（TH）或拉帕替尼+TH（THL），共16周。基于其他临床试验的阴性结果，紫杉醇+拉帕替尼（TL）组提前终止。次要终点是IDFS（手术至局部或远处复发/新原发灶/死亡出现的时间）。RNA测序检测基因表达标记物。

2008年12月-2012年2月期间共纳入305名患者，IDFS及可靠的基因表达数据比例为261/305（THL，n=103；TH，n=101；TL，n=57）。这部分人群与整体试验人群的临床特征无统计学差异。中位IDFS随访时间为4.6yr，40例IDFS事件（THL，n=7；TH，n=19；TL，n=14）。THL组的IDFS显著高于TH组（p=0.02）。不论HR状态、临床分期、肿瘤体积、种族、绝经状态或年龄，pCR患者的IDFS显著优于无pCR患者（p=0.01）。所有基因表达标记物中，只有IgG（评估免疫活性的指标）与IDFS延长相关（p=0.04）。既往研究表明IgG与pCR相关。多因素分析显示IDFS延长与双靶治疗（p=0.02）、pCR（p=0.01）、IgG（p=0.05）和分子亚型（luminalA vs. HER2,p=0.005）相关。亚组分析显示对于HR+乳腺癌患者，luminal A型患者IDFS比lumnal B型或HER2型患者的长（p=0.02）。

16周的TH联合拉帕替尼相对于TH可显著延长IDFS尽管无明显改善pCR率。Luminal A型及HER2-患者的IDFS均优于其他分子亚型患者。免疫活性（通过RNA测序检测的标记物评估）是pCR和IDFS的独立预测因素。

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