刘子玲 教授 博士生导师

吉林大学第一医院肿瘤中心副主任
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
北京希思科临床肿瘤学研究基金会理事
吉林省研究型医院泌尿生殖系统肿瘤专业委员会主任委员
吉林省研究型医院女子肿瘤专业委员会主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）罕见肿瘤专家委员会常委
中国临床肿瘤学会（CSCO）妇科肿瘤专家委员会委员
中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会常委
中国老年学学会老年肿瘤专业委员会肺癌分委会常委
吉林省老年学学会老年肿瘤专业委员会副主任委员
吉林省研究性医院学会妇科肿瘤专业委员会副主任委员
吉林省医学生物免疫学会常务理事
吉林省老年学会理事
国家教育出版社《内科学》编委

刘子玲教授：抗血管生成治疗是肺癌治疗中非常重要的策略，自20世纪70年代美国专家Folkman教授首次提出“抗血管生成”理论以来，已经有近半个世纪的历史。抗血管生成治疗起初发展缓慢，直至2005年E4599研究结果公布，临床对其更加重视，新药也不断出现。整体而言，抗血管生成药物主要分为三大类：第一类是抗体类单靶点血管靶向药物，靶向VEGF/VEGFR的大分子单克隆抗体，如贝伐珠单抗、雷莫芦单抗；第二类是小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI），如安罗替尼；第三类是内源性泛靶点血管靶向药物如恩度。

贝伐珠单抗作为大分子单克隆抗体，在临床上广泛应用，包括非鳞非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗及维持治疗。由同济大学附属上海市肺科医院周彩存教授牵头的BEYOND研究证实，相比欧美人群，贝伐珠单抗联合化疗在中国人群中有更好的疗效。同时，与化疗相比取得无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的双重获益，成为非鳞非小细胞肺癌一线治疗的重要选择。当然，贝伐珠单抗也存在一定的缺憾，首先其并不能单独使用，必须与其他药物联合。其次，贝伐珠单抗目前只限定用于非鳞癌患者。

在小分子TKI方面，有多个药物：包括安罗替尼、阿帕替尼、呋喹替尼等。其中安罗替尼是目前唯一一个在国内获批了肺癌适应症的药物，相比于其他小分子TKI，其优势可以归纳为三方面：“高效、低毒、全面。”

具体来说，在作用机制的角度，安罗替尼能够全面有效抑制血管生成的三条信号通路：分别是血管内皮生长因子（VEGF）、血小板衍生生长因子（PDGF）和成纤维细胞生长因子（FGF）信号通路，同时阻断多条血管信号传导通路，有效避免旁路激活，是安罗替尼的优势；除此之外，安罗替尼还对干细胞生长因子（c-KIT）信号通路有抑制作用，有效抑制肿瘤细胞本身的增殖作用（图1）；在药代动力学的角度，安罗替尼的半抑制浓度（IC₅₀）值更低，药物分子活性更强，因而更加高效。

图1 安罗替尼作用机制

其次低毒方面，安罗替尼靶区聚焦，对抗血管生成相关激酶选择性强，同时安罗替尼分子活性特别强，因而给药剂量低，从药理学角度而言具有更多优势。另外安罗替尼采取服用2周停药1周的给药方案，患者机体状态能够更好恢复，毒性的累积更少。安罗替尼副作用小，患者依从性更好，能够持续给药。

最后安罗替尼更加全面，用药不受患者PS评分的限制，同时不受病理类型及基因突变状态的限制。安罗替尼“高效、低毒、全面”，最为关键的是，安罗替尼很好的弥补了非小细胞肺癌临床治疗的空白，是目前国内唯一获批用于既往至少接受过2种系统化疗后出现进展或复发的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者治疗的药物，同时得到中国临床肿瘤学会（CSCO）原发性肺癌诊疗指南的推荐，足可见安罗替尼的实力。

除了非小细胞肺癌，安罗替尼在小细胞肺癌领域取得的突破也令人十分振奋。在2019年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，吉林省肿瘤医院程颖院长口头汇报了ALTER 1202研究更新的OS数据。先前的结果显示，安罗替尼在接受过至少两线化疗的小细胞肺癌患者中，较安慰剂组延长了3.4个月的PFS（中位PFS 4.1个月 vs 0.7个月）。更新的OS结果显示，两组的中位OS分别为7.3个月和4.9个月，安罗替尼治疗能够显著延长患者的生存时间，降低死亡风险达47%（HR=0.53, P=0.0029，图2）。同时在脑转移亚组、先前接受放化疗亚组中，安罗替尼均取得不错的数据。安罗替尼在非小细胞肺癌和小细胞肺癌的治疗中均取得重大突破，因而对其未来也更加期待。

图2 ALTER1202研究OS分析

刘子玲教授：近年来免疫治疗发展非常迅速，新的药物与新的治疗方案不断涌现，是肿瘤领域众多医生和患者关注的热点。随着全球各项临床研究的不断深入，我们发现目前免疫治疗尚无令人满意的免疫治疗生物标志物来指导临床治疗，同时免疫单药治疗无法覆盖所有的非小细胞肺癌人群，其整体有效率并未达到预期高度。从现有的数据来看，在驱动基因阴性的晚期非小细胞肺癌的一线治疗上，PD-L1表达≥50%的患者，采用免疫单药治疗可以显著获益，而对于PD-L1表达＜1%的患者，免疫单药治疗受益甚微；另一方面无论PD-L1表达水平如何，采用免疫联合化疗的治疗方案，患者均可以获益。因此免疫联合治疗成为了目前和未来的重点研究方向，联合方式包括免疫联合化疗、免疫联合放疗、双免疫联合治疗，以及免疫联合抗血管生成治疗。

IMpower150研究是免疫联合抗血管生成治疗的经典研究，该研究是一项多中心、开放、Ⅲ期临床研究，分为3组，A组为阿替利珠单抗+紫杉醇+卡铂方案，B组为阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+紫杉醇+卡铂的四药联合方案，C组为贝伐珠单抗+紫杉醇+卡铂方案。总体来讲，B组在客观缓解率（ORR），PFS和OS方面均优于C组，证实了抗血管生成治疗和免疫治疗具有协同作用，可以为患者带来更多的获益。目前美国FDA已批准了四药联合方案一线治疗非鳞非小细胞肺癌的适应症，同时被指南所推荐。除IMpower150研究之外，目前还有非常多的关于免疫联合抗血管生成治疗的临床研究正在进行，在这类研究之中，我个人特别期待多靶点小分子TKI与免疫治疗联合的结果，特别是与安罗替尼的联合，因为安罗替尼单药疗效非常好，同时毒副作用更小，因此安罗替尼与免疫治疗的强强联合可能会取得令人惊喜的结果，非常期待有更多的循证医学证据来为临床治疗提供指导。

刘子玲教授：对于安罗替尼未来的研究发展方向，我个人认为主要有以下几方面：第一，如上所述的与免疫治疗的联合，目前相关临床试验正在开展中，希望能在未来得到令人振奋的结果；第二，进行前线治疗的探索，将安罗替尼推向二线，甚至是一线治疗；第三，探索安罗替尼用于维持治疗的疗效，观察是否能够延长患者的PFS以及OS；第四方面，进一步扩大适应症，除了肺癌领域以及软组织肉瘤领域，安罗替尼在食管癌、妇科肿瘤也有一些成果，同时在其他癌种，如肾癌、胆管癌以及一些少见的癌种上，仍存在着临床未满足的需求，因此特别希望安罗替尼能够这些领域进行探索，有所突破，未来能够取得相应的适应症，造福更多的肿瘤患者！

刘子玲教授（左一）与学生交流病例