表皮生长因子受体（EGFR）突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的标准一线治疗是-EGFR口服酪氨酸激酶抑制剂(TKI)。在EGFR TKI中加入培美曲塞和卡铂可能改善疗效。

该研究是一个单中心，开放标签的随机对照研究，研究入组的是ECOG评分0-2分，未接受过治疗的EFGR突变的非小细胞肺癌患者，随机分配到试验组（吉非替尼联合培美曲塞和卡铂，Gef+C）或对照组（吉非替尼，Gef），主要研究终点是无进展生存期（PFS），次要研究终点是总生存（OS），疾病缓解率（response rate）以及毒性。

2016年到2018年，研究入组了350例患者，其中Gef+C组176例，Gef组174例。21%的患者ECOG评分为2，18%的患者有脑转移。中位随访时间为17个月（7-30个月）。Gef+C组和Gef组的缓解率分别为75%和63%（P=.01）。Gef+C组的估计中位PFS显著长于Gef组（分别为16个月[95%CI，13.5-18.5个月]和8个月[95%CI，7.0-9.0个月]；疾病进展或死亡的风险比（HR）为0.51[95%CI，0.39-0.66]；P<.001）。Gef+C组的估计中位OS明显长于Gef组（未达到v 17个月[95%CI，13.5-20.5个月]；HR为0.45[95%CI，0.31-0.65]；P.001）。临床相关的3级或更大的毒性分别发生在的51%和25%的患者中（P<0.001）。

吉非替尼加培美曲塞和卡铂化疗明显延长非小细胞肺癌患者的PFS和OS 但是增加毒性。

飞哥刚开始看到这个研究的时候第一感觉是太厉害了，OS能做出HR=0.45的结果，对肺癌来说真是太不容易了。在飞哥的印象里就没有见过肺癌三期RCT能有这么好的效果的，无论是1到3代的EGFR TKI，还是PD-1/L1，还是1到3代的ALK抑制剂，几乎没有研究的死亡风险能降低超过50%的（KEYNOTE-189研究²,刚刚达到这一水平,HR=0.49；划时代的KEYNOTE-024研究³的OS HR也只有0.60）。印度的研究学者能够通过两个现有治疗方案联合的方式把有EGFR突变的NSCLC患者的OS提高一倍以上（奥西替尼才提高了20%），这个临床意义太重大了。

如此重大的突破，飞哥马上下载了全文拜读。飞哥第一时间看的是这个研究PFS和OS的曲线。生存曲线能提供比中位OS/PFS和HR更多的信息，所以飞哥读文献最喜欢先看图。研究的PFS和OS曲线分别如下图所示:

第一眼看到这两个曲线，感觉怪怪的，跟平时看的三期RCT的生存曲线不太一样，但是又说不出问题在哪里。又看了一会儿，恍然大悟，发现了问题所在。

研究者在统计方法部分提到“PFS, PFS2, and OS were estimated using the Kaplan-Meiermethod, and the two arms were compared using the log-rank test.”如果对Kaplan-Meier（KM）方法略有了解的朋友都应该知道，在K-M曲线上，每一个向下的拐点，都意味着有事件的发生，而拐点对应的X轴上的时间，就是事件发生的时间。如果我们把本研究对照组OS曲线上的拐点都标出来的话（如下图所示），

我们可以发现一个规律：每条竖线的间隔几乎一致。从随机化开始计算，在随访的24个月当中，只有21天发生过死亡事件，对照组一共死亡了80人，平均每次死亡4人，而剩余的近700天的随访时间内，没有任何患者死亡。患者死亡只发生在其随访过程中的月末（或月初），每次死亡间隔也是30天，中间不会有任何人死亡，整个随访过程中都是这样，没有任何一次意外。听上去是不是像个鬼故事？任何有常识的研究者都可以断定，这样的死亡数据是不可能真的发生的。本研究无论是PFS曲线还是OS曲线都呈现了类似的规律，也就不难解释，为何试验组和对照组的中位PFS，以及对照组的中位OS都是整数了。如果真的如研究者所说，他们是采用的Kaplan-Meier方法进行的分析，那么该研究数据有可能是真实的吗？相信读者都有自己的判断。

出现这种现象的一个解释就是研究者在分析数据的时候，不是采用的KM法，而是寿命表法。寿命表法通常用来估计群体的生存。寿命表的基本思想是将整个观测时间划分为很多小的时间段，对于每个时间段，计算所有活到某时间起点的病例在该时间段内死亡的概率。因此，当资料是按照固定的时间间隔收集时，随访的结果只有该年或该月期的若干观察人数。那么发生失访的人数和删失人数是无法获知的，这个时候就应该使用寿命表来进行分析了。采用寿命表法做出来的生存曲线跟本研究曲线是类似的，只在每个月末计算生存率，因此生存曲线是程阶梯状下降，而且下降的时间间隔都是以月为单位。对于肿瘤RCT来说，对于患者的随访有严格的要求，死亡时间都是精确获得的，因此都是采用KM方法进行统计分析，没有任何RCT是采用寿命表法进行分析的。此外无论是使用SPSS还是SAS软件进行数据分析，KM方法和寿命表法的操作和程序上都是有明显差异的，最主要的就是寿命表法要求设定分析的时间间隔，而KM方法不需要。对生存分析有基本了解的统计师都不会混淆这两种方法。本研究的研究者竟然把统计分析的工作交给一个连KM法和寿命表法都分不清的统计师，以及统计学审稿人竟然没有看出如此低级的错误真的让飞哥震惊加疑惑。带着这样的疑惑以及看热闹不嫌事大的心态，杠精飞哥给JCO的编辑部写了Letter,质疑了该研究的结果的可信度，JCO的编辑已经接受的飞哥的Letter，估计还要有2个多月的时间才能正式发表，到时也能看到研究者对结果的解释以及JCO的处理结果。等最终结果出来以后，飞哥会第一时间向大家汇报的。

如果研究者能证明确实是方法运用失误（KM法用成了寿命表法），而数据是真实的话，可能需要通过勘误来更正，研究的PFS,OS图都要重做，中位数据以及HR都要更正过来。虽然仍然是一个非常低级且严重的错误，但是从寿命表法改成KM法，其实中位的OS和计算出的HR不会有很大差别，研究结论基本也不会改变。为了更好的说明问题，飞哥给大家看一个例子。下图所示就是CheckMate-057研究⁴原有的OS的KM曲线，以及飞哥自己用寿命表法做出来的生存曲线，可以看到两种方法做出来的图其实总体趋势没太大差别。基本相当于原有的生存曲线打了马赛克。

但是本研究除了统计学方法之外的，最让人费解的地方，那就是PFS，PFS2（从随机化到二次进展或者死亡的时间）和OS结果变化之间缺乏逻辑性。本研究 PFS 的HR是0.51而PFS2 HR是 0.69，这是比较合理的，因为联合方案虽然提高了PFS，由于是把两个有效方案都堆积在一线，减少了后线治疗的有效选择，因此一线治疗PFS的优势很难一直维持，二线治疗会稀释PFS的效果，导致PFS2相比于PFS，试验组和对照组之间的疗效差距会缩小。即使两组后线治疗的效果没有任何差异，其PFS2的HR也会增大（假设一个研究，两组中位PFS是10个月和5个月，其HR=5/10=0.5，再假设二线治疗两组疗效相同，从第一次疾病进展到二次进展的时间都是4个月，因此PFS2分别是14个月和9个月，HR=9/14=0.64）。因此本研究的PFS2的HR=0.69是一个符合预期的结果。

按照正常的逻辑，随着后线治疗的进一步开展，PFS2的结果也会被进一步稀释，本研究OS的HR应该高于PFS2的HR，在0.69以上。但是实际上本研究的OS的HR变成了0.45，这意味着，试验组的患者在三线及以后的治疗中，效果远远好于对照组，才有可能将HR从PFS2的0.69提高到OS的0.45。如下图所示，对照组的中位PFS2是14个月，中位OS是17个月，意味着从二次进展到死亡的时间大约是3个月，试验组中位PFS2是24个月，中位生存未达到，按照两组服从指数分布来估计，可以达到38（17/0.45）个月，意味着试验组从二次进展到死亡的时间是14个月，两组差距是11个月，甚至超过了两组中位PFS的8个月的差异（飞哥备注：这种简单的相加减并不完全合理，只是为了更加简洁的说明问题。因为不是所有患者都有二次进展或者有机会接受三线治疗，即有些没有进展就死亡的患者PFS就等于OS，更加详细的解释和例子可以参考这两篇文献^5,6）。

这种情况真的很难解释，为何试验组在末线治疗上爆发出如此惊人的能量，硬生生将两组的OS差异拉大到0.45，这个难度远超过阿尔茨海默病的神药GV-971在第36周突然拉开与安慰剂的差距。通常来说，PFS,PFS2和OS的结果应该呈疗效递减的趋势，因为一线治疗的疗效会不断被后线治疗给稀释掉，特别如果试验组是联合治疗，相当于减少了后线治疗的选择，其PFS的获益很难完全转化成OS的获益。而且在本研究中试验组的联合治疗毒性明显更高，进展之后的患者对后线治疗的耐受性很可能差于对照组。本研究PFS的获益不但完全转化成OS获益，甚至更加明显，违背了我们的常识。不过由于研究是单中心RCT，不能排除偶然因素导致该结果发生的可能性，但是其研究结果的外推性存疑。

实际上在EGFR突变的非小细胞肺癌领域，很多RCT都观察到了明显的PFS获益，但是PFS转化成实际的OS获益的情况是非常少的，即使有，其获益程度相对于PFS也是大打折扣的。另一个与本研究设计几乎完全一致的NEJ009研究7（本研究在NEJ009研究完成入组后1年才开始入组，两个研究最开始入组的时间相差了5年，两组入组样本量基本一样，但是本研究比日本研究还更早发表在JCO上，也是非常神奇的），其PFS,PFS2和OS的HR分别是0.49，0.59和0.72；FLAURA研究8,9的PFS,Time to second subsequent therapy(可以认为等价于PFS2), OS的HR分别是0.46，0.69，0.80，疗效都是依次递减，这是符合常识和逻辑的。

总之，诡异的生存曲线以及两组之间神奇的末线治疗差异，使得飞哥对本研究的可信度存在一定疑问。飞哥也期待着看到研究者对这些问题的回应，以及JCO的处理结果。

感谢丁云鹏博士对本文的校订和修改！对本研究的解读仅代表个人观点，不代表任何单位和团体，也不构成任何治疗建议。本文的撰写未接受任何资助。