众所周知，转移性黑色素瘤预后很差，但BRAF和MEK靶向治疗以及免疫检查点抑制剂的出现，使得部分患者获得持久生存。Ⅲ期临床研究中，新诊断黑色素瘤患者采用抗PD-1治疗（帕博利珠单抗或纳武利尤单抗），4年无进展生存率和总生存率分别为31%和46%，帕博利珠单抗治疗患者的5年总生存率43%，纳武利尤单抗联合ipilimumab治疗患者的4年无进展生存率和总生存率分别为37%和53%。

迄今尚无其他BRAF靶向治疗的5年生存数据。Combi-d和Combi-v二项研究评价了dabrafenib联合trametinib治疗BRAF V600E或V600K突变黑色素瘤的疗效和安全性，汇总分析显示，3年无进展生存率和总生存率分别为23%和44%，单因素和多因素分析显示基线一般状态、年龄、性别、转移器官数量和乳酸脱氢酶与无进展生存和总生存明显相关。Robert教授在本文报告了COMBI-d和COMBI-v的5年无进展生存率和总生存率结果，并对影响长期获益的因素再次进行了分析。

COMBI-d和COMBI-v研究纳入的是初治无法切除或转移黑色素瘤患者，给予BRAF抑制剂dabrafenib (150mg，每日2次)和MEK抑制剂trametinib(每天2mg)联合治疗。中位随访时间22个月(0～76)。主要终点是无进展生存和总生存。

共563例患者随机分入dabrafenib布联合trametinib组(COMBI-d研究211例， COMBI-v研究352例)。4年和5年的无进展生存率分别为21%和19%，总生存率分别为37%和34%。多因素分析显示，基线因素，如一般状态、年龄、性别、转移器官数量和乳酸脱氢酶与无进展生存和总生存显著相关（图1和2）。109例(19%)患者获完全缓解，长期预后明显改善，5年生存率71%（图3）。

图1 无进展生存

（A）COMBI-d or COMBI-v中所有接受dabrafenib联合trametinib治疗无法切除或转移黑色素瘤患者的无进展生存；（B）乳酸脱氢酶正常和增高患者的无进展生存；（C）基线时乳酸脱氢酶正常且少于3个疾病部位患者的无进展生存

图2 总生存

(A) COMBI-d or COMBI-v中所有患者的总生存；(B)基线乳酸脱氢酶正常和增高患者的总生存；（C）基线乳酸脱氢酶正常和少于3个疾病部位患者的总生存

图3 根据最佳RECIST治疗反应的无进展生存和总生存

（A）513例患者的无进展生存；（B）513例患者的总生存

本研究显示，携带BRAF V600E或V600K突变的无法切除或转移黑色素瘤，一线dabrafenib联合trametinib治疗，5年总生存率34%，疾病无进展19%，完全缓解者5年总生存率和无进展生存率分别为71%和49%，基线乳酸脱氢酶正常且转移器官不足3个者5年总生存率55%和31%，且3～5年的生存曲线趋于平稳，提示这些患者的无进展生存率和总生存率稳定。

抗PD-1检查点抑制剂，5年无进展生存结果目前仅限于I期研究结论(107例接受纳武利尤单抗治疗和655例帕博利珠单抗治疗)，与本研究相似，5年无进展生存率26%～29%，KEYNOTE-006研究中一线帕博利珠单抗治疗的5年总生存率43%。ipilimumab治疗的长期生存率低于dabrafenib联合trametinib或抗PD-1治疗，MDX-010-20研究采用ipilimumab±糖蛋白100(gp100)对比gp100治疗既往接受过治疗的转移性黑色素瘤，1/2期阶段中ipilimumab的5年总生存率13%～25%，ipilimumab+达卡巴嗪的Ⅲ期研究中5年总生存率18%。

多因素分析显示，与生存相关的基线因素与既往研究结果吻合，而且3年和5年生存结果的相似性表明，基线预测指标不受评估时间的影响。5年无进展或存活的患者中，患者基线特征多表现为较低肿瘤负荷和较弱的侵袭性肿瘤动力学。完全缓解患者的预后特别好，5年无进展生存率和总生存率分别为49%和71%，而总体患者只有19%和34%。完全缓解和长生存患者的基线因素利于预后，表明初始疾病负荷较低是出现治疗反应且反应深度更大的有利因素，从而利于长期生存。根据治疗反应评价出的长期结果相关生物标记物，可能成为未来研究中早期评估的替代终点。本研究显示女性和长期生存相关，符合其他研究结果，但近期Meta分析显示相对疗效似乎男性获益更多。

包括免疫检查点抑制剂在内的现有治疗方案中，基线乳酸脱氢酶升高患者的结果很差，肿瘤侵袭性更强，需要新的治疗方案，靶向治疗和免疫检查点抑制剂联合治疗很有前景，正在进行的研究包括COMBI-i 研究采用spartalizumab(抗PD-1抗体)联合dabrafenib和trametinib治疗，TRILOGY研究采用atezolizumab (抗PD-L1抗体)联合vemurafenib和cobimetinib治疗。本研究中，免疫治疗是长期存活患者一线治疗后最常使用的治疗方案，进展患者仍可有治疗反应(包括完全缓解)，目前有研究正在评估最有效的治疗顺序。

总之，BRAFV600E或V600K突变的无法切除或转移的黑色素瘤患者，约1/3经dabrafenib联合trametinib一线治疗可获5年生存，完全缓解似乎是长期获益的有力早期预测指标。然而，目前尚无生物标记物确定哪些停止治疗的患者可能出现疾病进展。