周清

教授

广东省肺癌研究所副所长
广东省人民医院肺三科主任
中国临床肿瘤学会（CSCO）副秘书长
中国胸部肿瘤研究协作组（CTONG）秘书长
广东省临床试验协会秘书长
广东省女医师协会肺癌专业委员会主任委员

研究对ARCHER 1050和ARCHER1017（队列A）进行了安全性汇总分析，共纳入255例患者，251/255例（98%）报告≥1级ADR，其中大部分为轻度。最常见的ADR是腹泻、皮疹、口腔黏膜炎、指甲病变和皮肤干燥。其中腹泻、皮疹、口腔黏膜炎均出现较早，首次出现的中位时间为7~12天不等；而指甲病变和皮肤干燥出现较晚，首次出现的中位时间分别为48天和50天；但严重ADR均持续时间较短（<20天，表1）。

表1 达可替尼最常见药物不良反应的发生率、发生时间和持续时间

^†如果同一患者在同一事件类别中出现多次，则仅收集发生最严重的事件。

^‡4级ADR是黏膜炎症（n = 1）和低钾血症（n = 3）。5级ADR是腹泻（n = 1）和肺炎（n = 1）。

^§从首次给药到首次出现ADR的时间。

^¶从首次给药到首次出现最大通用术语标准不良事件等级ADR的时间。

^#术语组包括口腔黏膜炎和溃疡HLT以及口干、唇炎、口腔疼痛、口咽疼痛和黏膜炎症PT中的任何报告的PT。

^††组术语包括各种痤疮HLT或出疹、发疹和皮疹（不另分类）HLT以及红斑、多形性红斑、掌跖红斑麻痹综合征、瘙痒症、红斑性发疹和皮疹瘙痒PT中的任何报告的PT。

^‡‡术语组包括干性皮肤和皮肤干燥症PT。

^§§术语组包括HLT指甲和甲床疾病（不包括感染及侵染类疾病）以及甲沟炎和指（趾）甲感染PT中的任何报告的PT。

ADR，不良药物反应；HLT，高位语；NEC，无分类；PT，首选语；TTO，至发作的时间。

此外，通过调整达可替尼剂量，可有效降低主要≥3级不良事件的发生率（图1）。达可替尼剂量从45mg减到30mg和15mg后，毒性明显降低，原来的3级ADR发生率减低到个位数甚至更少；3级以上腹泻，明显改善，甚至几乎消失。且在接受达可替尼减量的患者中无4级ADR发生。

同时，ARCHER 1050研究证实，剂量调整不影响疗效，减量组PFS和OS获益均未受到明显影响（图2）。

图1 减量前后关键ADR的发生率和严重程度：总结了因不良事件而进行或未进行减量的患者中最常见ADR的发生率和严重程度。说明的是在减量前的间隔中和在减量后的间隔中ADR的发生频率。

¹腹泻、口腔黏膜炎、皮疹、皮肤干燥或指甲病变中没有需要减量的4级事件。

 图2 调整达可替尼剂量对疗效的影响

综上，达可替尼是迄今首个且唯一改善EGFR突变患者总生存的TKI。达可替尼相关的ADR可通过标准管理或剂量调整得到有效控制，延长患者获益时间，且剂量调整不影响疗效。