要点

1. 基线血小板计数和血清乳酸脱氢酶(LDH)水平以及淋巴细胞清除方案均能影响CD19 CAR-T治疗细胞后获得MRD阴性CR患者的无事件生存（EFS）。

2. CD19 CAR-T细胞治疗后进行异基因造血干细胞移植耐受性良好，并且可以改善EFS。

成人复发/难治性ALL患者的预后较差，挽救化疗后CR率低、EFS短。I/IIA期单中心研究已证实，复发/难治性B-ALL的儿童和成人患者经预处理化疗（清除体内淋巴细胞）后输注靶向CD19的自体CAR-T细胞，MRD阴性的CR率为63%~93％。美国食品药物监督管理局（FDA）批准了靶向CD19的CAR-T细胞疗法tisagenlecleucel用于治疗复发/难治性B-ALL的儿童及年轻成人患者。 

虽然CAR-T细胞治疗后的MRD阴性CR率令人印象深刻，但有关反应耐久性的报道有限，并且最近有研究报道CAR-T细胞输注后获得MRD阴性CR的部分患者会复发。为了明确影响CAR-T细胞输注后缓解耐久性的相关因素，研究人员对靶向CD19 CAR-T细胞治疗后的成人B-ALL患者进行了长期随访。 

自2013年8月至2017年4月，59例复发/难治性B-ALL患者接受了白细胞分离术，用于CD19 CAR-T细胞生产。2例患者在接受白细胞分离术后未达到研究定义的治疗标准，还有4例接受淋巴细胞化疗和CD19 CAR-T细胞的患者不符合本报告中的分析（图S1），最终有53例患者纳入研究。中位年龄为39岁（范围20～76），既往接受过的治疗方法见表1，其中23（43％）例患者接受过异基因造血干细胞移植治疗。53例（85％）患者中有45例获得MRD阴性CR，而8例（15％）患者无反应。中位随访时间为30.9个月，与没有反应的患者相比，MRD阴性CR患者的EFS和OS更好（中位EFS为7.6 vs 0.8个月，P <0.0001;中位OS为20.0 vs 5.0个月，P = 0.014;图1A-B）。

图1 CD19 CAR-T细胞治疗后B-ALL患者的无事件（EFS）和总生存（OS）

对于MRD阴性CR患者，恶性克隆指数低（IGH深度测序）提示EFS较好（P =0.34）。对MRD阴性CR患者进行多变量模型分析显示，淋巴细胞耗竭前LDH浓度低（风险比[HR] 1.38/[每增加100U/L]）、血小板计数较高（HR 0.74/[每升高50000/ul]），采用氟达拉滨进行淋巴细胞耗竭（HR 0.25）以及CAR-T细胞治疗后进行造血干细胞移植（HR 0.39）均与EFS更高相关。 

图2 多变量模型中与无事件生存（EFS）相关的影响因素

靶向CD19的CAR-T治疗对成人B-ALL的疗效显著，可使患者获得MRD阴性CR，但复发也比较常见，特别是在未进行异基因造血干细胞移植的情况下。该研究结果有助于识别CAR-T治疗后高复发风险的患者，及时进行巩固治疗，以便改善缓解的持续时间。