BRCA2定位协作基因（PALB2）是同源重组修复必不可少的组分。在RAP80缺失细胞中，53BP1和RAD51在DNA断裂处组装，而在BRCA1缺失细胞中，RAP80和53BP1分别发挥了与53BP1和RAD51类似的作用。RIF1是调控53BP1 5’末端剪切的主要下游因子（图1），其功能依赖于丝氨酸/苏氨酸激酶（ATM）基因。BRCA1低表达和53BP1-RIF1高表达可能会更好地预测含铂化疗的耐药性。PALB2是DNA修复相关基因BRCA2定位于DNA损伤部位所必需。BRCA1-PALB2-BRCA2-RAD51复合物任意功能缺失都可能导致RAD51的组装缺陷，而预测对DNA交联剂治疗的应答。BRCA1调控微管动力学，其缺失可能导致对紫杉烷类产生耐药。因此，BRCA1-PALB2-BRCA2复合物可能是抗微管类预测药物应答的关键因素。                         

图1.双链断裂诱导内源性DNA修复机制

BREC临床研究的次要终点是研究对化疗应答或耐药的潜在生物标志物。该研究探索了BREC研究欧洲非小细胞肺癌队列的对照组和试验2组中PALB2、RNF8、RIF1、ATM和53BP1 mRNA表达水平和顺铂联合多西他赛治疗的相关性。

研究纳入Ⅲ期BREC临床研究欧洲队列的所有接受顺铂联合多西他赛治疗的非小细胞肺癌患者。患者样本提取RNA后，使用定量实时聚合酶链反应定量PALB2、RNF8、RIF1、ATM和53BP1 mRNA表达水平。基因表达水平分为两组，高表达组为>Q66和Q33-Q66，低表达组为

欧洲Ⅲ期BREC临床研究共入组191例接受了顺铂联合多西他赛治疗的非小细胞肺癌患者，对照组有142例，2组有49例，其中177例患者样本用于进一步分析。

在上述5个生物标志物中，PALB2和RIF1与无进展生存（PFS）显著相关。BREC研究中期分析时，PALB2 mRNA低表达和PALB2 mRNA高表达患者的中位PFS分别为4.1个月和5.6个月（HR=0.56，95％CI 0.38～0.80，P=0.0020；图2A）。

高表达RIF1 mRNA和低RIF1 mRNA表达的患者的中位PFS分别为5.9个月和3.9个月（HR =0.60，95％CI 0.42～0.87，P=0.0069）。在单变量分析中，PALB2和RIF1高表达与PFS较好显著相关（图2B）；而多变量分析显示，仅PALB2仍然是影响PFS的重要生物标志物（HR=0.63,95％CI 0.42～0.83，P=0.0018）。

图2.生物标志物与无进展生存的相关性

研究显示，PALB2与总生存显著相关。 PALB2 mRNA高表达和低表达患者的中位OS分别为13.2个月和9.9个月（HR=0.64,95％CI 0.42～0.97，P=0.0394）。 单变量分析进一步明确了PALB2 mRNA表达对OS的影响（HR=0.63,95％CI 0.42～0.83，P=0.0080；图3）。

图3.生物标志物与总生存期的相关性

在158例可评估患者中，PALB2 mRNA低表达和PALB2 mRNA高表达患者接受顺铂联合多西他赛治疗的客观缓解率（objective response rate，ORR）分别77％和23%（P=0.0448）。RIF1也与ORR显著相关，与RIF1 mRNA低表达患者相比，RIF1 mRNA高表达患者的ORR明显较高，分别为21%和79%（P=0.0018）。

PALB2被认为是乳腺癌和胰腺癌的易感基因。 PALB2功能缺失与对DNA损伤剂和聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂的敏感性相关。该研究是探索PALB2 mRNA表达可作为预测NSCLC药物应答标志物的首个研究。结果显示PALB2 mRNA高表达可预测对顺铂联合多西他赛治疗的应答。 

总体来说，BREC临床研究预设的BRCA1/RAP80模型无法为NSCLC患者提供个性化治疗提供支持，在无驱动基因非小细胞肺癌患者中，含铂化疗联合免疫治疗很有可能成为一种潜力巨大的治疗方法。而PALB2 mRNA表达或可预测对含铂化疗的应答，但仍需进一步研究和探索。PALB2 mRNA高表达与患者获益于顺铂联合多西他赛治疗相关，而化疗与免疫治疗的联合使用将逐渐成为标准治疗方案之一，而发现对化疗反应的预测标志物可以更准确地指导治疗决策。