HCC是全球第三大癌症相关死亡原因。HCC是一类预后异质性非常大的疾病，患者的预后受病因学、慢性肝脏疾病的严重程度和恶性肿瘤转移范围等因素的综合影响。HIV感染的人群，常合并HBV和HCV感染，导致HCC快速进展死亡，占到目前肝癌相关死亡的40%。HIV病毒感染对HCC患者致病和预后的影响一直存在很大争议。相关机制研究提示，HIV介导的CD4+和CD8+T细胞抗病毒反应带来的损伤，会加速慢性肝脏疾病向肝纤维化发展，并最终导致恶性疾病。然而，近期的一些证据提示，一些其他因素，包括抗病毒联合治疗带来的氧化应激反应的增加、HIV相关的肠道微生态平衡紊乱、以及这类人群的过量酒精摄入，可能也会导致肝癌的发生。

HIV感染是否会恶化HCC患者的临床结局，目前相关的研究证据不一，一些研究提示两者具有相关性，而另一些研究发现两者之间无必然联系。其主要原因在于既往研究都属于相对低质量研究，如回顾性、单中心研究。此外，目前可及的证据来自不同地区，抗肿瘤治疗策略不一，这也导致患者临床治疗结局的显著差异。

不同巴塞罗那肝癌临床分期（BCLC）的HCC患者，在生存结局上具有显著的差异，而HIV感染的HCC患者，生存预后差异更明显。长期的抗HIV治疗、社会因素可能会影响治疗的可及性，进而在HIV引起的免疫生物学效应之外，影响患者的生存。因此，明确携带HIV是否是独立于治疗之外、影响HCC结局的因素，是临床上未被满足的需求。为解决这一问题，并克服既往研究的缺陷，研究者开展了这一大型全球研究，在校正常见预后因素后，评估HIV感染对未治疗HCC患者预后的影响。 

研究者基于北美、南美和欧洲的三级转诊中心建立了一个全球联盟，以前瞻性收集HIV阳性和HIV阴性未经抗癌治疗的肝癌患者数据。正在参加临床试验的患者不被纳入。病例来源于三个数据库：肝癌HIV感染（Liver Cancer in HIV）数据库，意大利肝癌（ITA.LI.CA.）数据库，新加坡总医院数据库。经筛选，最终共纳入1588例患者，其中HIV阳性者1456例，HIV阴性者132例（图1）。是目前为止最大样本量的评估HCC患者中HIV感染对临床结局影响的研究。本研究的主要终点为总生存期（OS），即从诊断为HCC至死亡或最后一次随访的时间。

图1. 研究入组流程图

研究共纳入1588例患者，其中132例为HIV阳性，1456例为HIV阴性。根据HIV的血清学性质，评估了研究队列的基线特征，总结见下表1。总体而言，HIV阳性人群更为年轻（52.9岁 vs 66岁，P<0.0001），男性比例更高（94.7% vs 81.9%，P=0.0003），HCV相关的慢性肝脏疾病发生率更高（78% vs 37.1%，P<0.0001）。两组患者的BCLC分期和根据CTP分级（Computation of Child-Turcotte-Pugh）评估的肝功能无显著差异。然而，HIV阳性的患者，白蛋白水平更低（31 g/L vs 29g/L，P<0.0001），ALT更高（56 IU/L vs 47 IU/L，P=0.0014），AST也更高（128 IU/L vs 95 IU/L，P=0.0005）。多数患者东部肿瘤协作组体力状况（PS）评分为1分（n=534；33.6%），CTP分类B级（中位评分7分）。ITA.LI.CA.和新加坡总医院数据库的HCV感染患者，既往均未接受过HCV治疗。新加坡队列和ITA.LI.CA.队列中分别有17例（2.4%）和16%的HBV感染患者既往接受过核甘类似物治疗。

在HIV阳性的患者中，103例（78%）合并HCV感染，3例（2.9%）患者在诊断为HCC前接受过干扰素为基础的方案治疗，但均无效。53例（40.2%）患者的HCV基因型明确，其中45例（84.9%）为基因型1型，3例（5.7%）为基因型2型，5例（9.4%）为基因型3型。HCC诊断时，60例（45.5%）患者的HCV RNA水平可知，其中52例（86.7%）患者可检测到病毒血症。在33例（25%）HBV相关的HCC中，12例（36.4%）患者HCC诊断时可检测到HBV DNA，13例（39.4%）患者接受抗HBV感染治疗。大多数HIV感染的患者接受过cART（n=85；64.4%）治疗，诊断为HCC前的中位治疗时间为8.3年。大多数患者（n=68；51.5%）在HCC诊断时，HIV病毒负荷检测不到，大多数患者（n=71；53.8%）CD4计数>200 cells/um。HIV感染最常见的危险因素为静脉药物使用（50%）。 

表1. 未经抗癌治疗的肝细胞癌患者的临床病理特征

下图2显示，在总体人群中，HIV阳性患者对比HIV阴性患者，未调整的生存率显著更低（P<0.0001）。整个研究队列的中位OS为4个月，按BCLC分期的中位OS，0期、A期、B期、C期和D期患者分别为16、12、7.5、3.1和3个月。截至本次分析，1428例（89.9%）患者死亡。在HIV感染的队列中，没有患者死亡可以归因于HIV感染。

图2. HIV血清学阳性影响未治疗HCC患者的OS

在调整了常见预后因素以及考虑到删失数据后，发现HIV感染显著增加24%的死亡风险（95% CI：2%~52%；P=0.0333；表2）。其他与OS独立相关的预后因素包括男性（P=0.0016）、BCLC分期、CTP分级、AFP和地理来源（均为P<0.0001）。

表2. HIV阳性状态和常见预后因素对OS的影响

在132例HIV感染的患者中，多因素分析发现2个预后因素与OS独立相关：AFP水平（HR，1.18，95% CI：1.09~1.28；P<0.001）和CTP分级C级 vs A 级[HR，2.78（95%CI:1.31-5.91），P=0.0079]。OS与BCLC分期、CTP B级 vs 级、CD4计数、病毒负荷和地理来源无关。

这是一项全球多中心协作组研究，结果证实，尽管接受了合适的抗病毒治疗，在未经抗癌治疗的患者中，HIV血清学阳性还是与HCC患者更差的生存期相关。HIV相关的HCC患者，中位OS为2.2个月，也反映了常规临床实践中未接受抗癌治疗患者的自然病程，应该作为未来研究的参考值。未来，可以进一步分析HIV相关HCC患者对比HIV阴性患者，在免疫病理特征上的差异。