1970-01-01
随着精准治疗逐渐深入人心，人们开始在基因层面研究肿瘤的发病机制并探索相应的治疗策略。研究发现，ALK重排多发于非小细胞肺癌（NSCLC）患者，是一种非常凶险的肺癌亚型。越来越多的ALK抑制剂问世为ALK阳性患者带来希望。然而，ALK检测方法多元，两种或多种检测方法结果相矛盾的情况时而出现，在这样的情况下我们该如何决定治疗方案？本文带您一探究竟。
解放军总医院第五医学中心南院区（原307医院）病理科主任兼生物样本库负责人
全军病理学专业委员会委员
全军病理学专业委员会分子病理专业组委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会乳腺病理学组委员
中国肿瘤驱动基因分析联盟执行委员会常务委员
中国肿瘤驱动基因分析联盟基因组测序技术协作专业委员会委员
中国研究型医院学会分子诊断医学专业委员会常务委员
北京乳腺病防治学会转化医学专业委员会常务委员
北京乳腺病防治学会病理诊断专业委员会常务委员
主持及参与国家自然科学基金及省部级自然科学基金项目5项；发表论著30余篇，其中SCI收录论文21篇，单篇最高影响因子27分；荣获第十四届中国科协“求是”杰出青年实用工程奖，荣立三等功一次
随着分子生物学的发展和靶向药物的不断涌现，NSCLC的治疗方案已由化疗为主进入到个体化分子靶向精准治疗的时代。作为一种常见的驱动基因，ALK重排多见于年轻、非吸烟或轻度吸烟的肺腺癌患者[1],[2]，占所有NSCLC的3%-7%左右[3]。通过一系列临床试验证实，ALK靶向治疗效果显著优于化疗，甚至优于EGFR、ROS1等靶点的靶向治疗，第二代ALK抑制剂阿来替尼药物治疗的中位无进展生存期（PFS）达到了34.8个月[4]。
“ALK临床靶向治疗的成功离不开精准的诊断，在制定治疗方案、提高药物疗效以及降低医疗成本方面，伴随诊断扮演着举足轻重的作用。”解放军总医院第五医学中心南院区病理科主任邰艳红教授指出，“目前，临床上使用的FISH、IHC、PCR和NGS四种方法检测ALK重排具有较高的一致性，但仍有一些患者在采用不同的方法检测时会出现ALK检测结果不一致的情况，给临床带来困扰。随着部分ALK抑制剂被纳入国家医保目录，为实现患者临床获益最大化，选择一种可及性更好、准确性更高、药物经济学更具优势的诊断方法显得尤为重要。”
近年来，有多篇文献报道FISH阳性/IHC阴性患者ALK抑制剂治疗效果不佳，而IHC阳性/FISH阴性患者ALK抑制剂治疗有效的案例[5],[6],[7]，两种或多种检测方法结果相矛盾的情况得到临床越来越多的关注。
邰艳红教授分享了真实世界中的几个案例，从2015年至2017年期间接受诊治的972例肺癌患者中筛选出3例患者，对这3例肺癌患者采用四种ALK检测方法并进行克唑替尼治疗，发现当与其他三种检测方法结果不一致时，VENTANA ALK IHC (D5F3)检测结果能更准确地预测疗效（见下表）。
邰艳红教授总结道：“肺癌患者需要一种快速、可靠以及标准化的检测方法来评估其治疗方案。通过这项真实世界案例分析我们可以发现，当VENTANA ALK IHC (D5F3)检测结果为阳性时，不论与其他方法学检测结果是否一致，最终临床用药有效；当其检测结果为阴性时，不论与其他方法学检测结果是否一致，最终临床用药无效。这提示临床需要重视这种情况，帮助尽可能多的患者从靶向治疗中获益。”
美国国立综合癌症网络（NCCN）于2018年发布的第5版NSCLC指南指出：VENTANA ALK IHC (D5F3)可以用作一个独立的检测，不需要FISH确认。[11]美国临床肿瘤学会（ASCO）最新发布的关于肺癌患者分子检测指南中同样提出，在ALK重排检测中IHC与FISH等效。[12]
汇总最新的研究结果，《中国ALK阳性、ROS1阳性非小细胞肺癌诊疗指南（2018年版）》对FISH、IHC、PCR三种常用检测方法进行了详细对比，指出IHC 是操作简便、性价比最优的检测方法，并推荐VENTANA ALK IHC (D5F3)作为ALK阳性NSCLC临床首选的常规诊断方法，证据级别由2A类改为1类。[13]
[1] Paik JH, Choi CM, Kim H, Jang SJ, Choe G, et al. (2012) Clinicopathologic implication of ALK rearrangement in surgically resected lung cancer: a proposal of diagnostic algorithm for ALK-rearranged adenocarcinoma. Lung Cancer 76: 403–409.
[2] Soda M, Isobe K, Inoue A, Maemondo M, Oizumi S, et al. (2012) A Prospective PCR-Based Screening for the EML4-ALK Oncogene in Non-Small Cell Lung Cancer. Clin Cancer Res 11: 11.
[3]中国间变性淋巴瘤激酶阳性、ROS1阳性非小细胞肺癌诊疗指南（2018年版）. 中华病理学杂志. 2018,47(4)：241-247.
[4] Alectinib versus Crizotinib in Untreated ALK-Positive Non–Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2017; 377:829-838.
[5] M. I. Ilie1,2, C. Bence1, V. Hofman1,2,3, E. Long-Mira1,2, C. Butori1, L. Bouhlel4, S. Lalvée1,J. Mouroux2,5, M. Poudenx4, J. Otto6, C. H. Marquette2,4 & P. Hofman1,2,3*
[6] Journal of Thoracic Oncology, March 2014, Volume 9, Issue 3, e21–e23
[7] Journal of Thoracic Oncology, January 2017, Volume 12, Issue 1, 94-101
[8] Mok T, Peters S, Camidge DR. Patients with ALK IHC-positive/fish-negative NSCLC benefit from ALK TKI treatment: response data from the global ALEX trial. Presented at: the IASLC 18th World Conference on Lung Cancer; October 15-18; Yokohama, Japan. Poster MA 07.01.
[9] CMTR1-ALK: an ALK fusion in a patient with no response to ALK inhibitor crizotinib. Cancer Biol Ther. 2018 Oct 1:1-5.
[10] Comprehensive Genomic Profiling Identifies a Subset of Crizotinib-Responsive ALK-Rearranged Non-Small Cell Lung Cancer Not Detected by Fluorescence In Situ Hybridization. The Oncologist. 2016;21(6):762-770.
[11] www.nccn.org/patients.
[12] Molecular Testing Guideline for the Selection of Patients With Lung Cancer for Treatment With Targeted Tyrosine Kinase Inhibitors: American Society of Clinical Oncology Endorsement of the College of American Pathologists/International Association for the Study of Lung Cancer/Association for Molecular Pathology Clinical Practice Guideline Update. J Clin Oncol 2018, 36:911-919.
[13]中国间变性淋巴瘤激酶阳性、ROS1阳性非小细胞肺癌诊疗指南（2018年版）. 中华病理学杂志. 2018,47(4)：241-247.
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