杨志新

教授

臺大醫院腫瘤醫學部主任
臺大醫學院腫瘤醫學研究所所長
國際肺癌研究協會(IASLC)理事
曾任NCI腫瘤內科臨床醫師
NCI腫瘤內科交換學者
                   

杨志新教授：一代EGFR-TKI作为一线治疗时，大约50%-60%患者产生T790M突变，此时奥希替尼是标准的后续治疗,其他没有T790M突变患者，标准治疗以化学治疗为主，这部分治疗的研究主要有两个方向，方向之一是化学治疗的平均中位PFS大约是4-6个月，可考虑联用免疫抑制剂或是抗血管生成药物来增加化学治疗效果。

相当多患者不希望使用化学治疗，因此另一个研究方向就是通过基因分析，检测肿瘤发生哪些新的基因改变以及是否有针对这些新改变的药物与EGFR-TKI联合治疗。最新的相关研究一篇发表在JCO杂志，另一篇在ESMO公布，都是关于吉非替尼联合C-met抑制剂的治疗，一个是诺华公司的INC280，一个是默克公司的tepotinib，用于组织检测证实有C-metDNA扩增或蛋白高表达的患者，有效率30%-40%，这个结果让人非常振奋，值得进一步探讨。针对其他突变的研究，如针对Her2的研究等，也都在积极进行中。

杨志新教授：奥希替尼的耐药性可以分为两种，一种是序贯治疗后产生的耐药，即先使用一/二代EGFR-TKI，产生T790M突变后再使用奥希替尼，进而产生的耐药。从目前资料看，15%-20%新的突变是发生C797S，是在同一个EGFR基因上发生的第三个突变，前面二个是原有的突变和T790M突变；另外20%-30%产生C-met扩增，还有一部分产生Her2扩增；比较意外的是，相当多患者发生其他关键驱动基因突变，通常认为这些关键基因突变与EGFR突变是互相排斥的，但是在奥希替尼耐药患者中，可以看到在EGFR突变基础上同时有BRAF突变、或KRAS突变、或ALK融合、或RET融合等，这些虽然还只是个案报告，但都是之前无法想像的，有研究在奥希替尼基础上联合新突变基因的抑制剂进行治疗，的确看到了一些初步治疗效果；此外还有部分患者会发生小细胞肺癌转化，目前以化学治疗作为主要治疗方式。

奥希替尼作为一线治疗时，产生耐药的类型与序贯治疗时相似，但目前使用奥希替尼一线治疗并产生耐药的患者数量相对较少，所以资料比较有限。奥希替尼一线治疗耐药后不产生T790M，如果产生C797S，突变不一定并列在同一DNA上，可能会发生在对侧,这样第一代EGFR-TKI可能还会有治疗作用。这些还只是初步研究，期待更多的研究结果。

杨志新教授：有研究显示，使用抗PD-1或抗PDL-1治疗的EGFR突变患者与使用化学治疗的EGFR突变患者比较，作为有EGFR突变患者的二线治疗，免疫治疗并没有比多西他赛化学治疗更优；另有一些研究显示，作为一线治疗，EGFR突变肿瘤即便有PDL-1高表达，免疫治疗也没有很好的疗效，这不符合目前单用免疫治疗有效的判断标准，所以EGFR突变患者的免疫环境似乎并不好，不适合PD-1/PDL-1抑制剂治疗，如果联合其他治疗，如化学治疗，甚至是血管生成抑制剂，也许可以增加疗效。IMPOWER150研究里，有60余例患者携带EGFR突变，使用了4药联合治疗，包括2个化疗药物，贝伐单抗和阿特朱单抗，治疗结果优于贝伐单抗联合化学治疗。也就是说，EGFR突变患者单用免疫治疗可能无效，但联合其他治疗可能会有较好的治疗效果。第二代免疫治疗药物，如CD73抑制剂等，基础研究发现，免疫抑制路径似与EGFR突变有一定关联，可能会有助于EGFR突变肿瘤从免疫治疗无效向有效转化，目前相关研究正在进行中，期待结果早日公布。