张晓实

教授

主任医师，博士生导师
中山大学附属肿瘤医院生物治疗中心副主任
中山大学附属肿瘤医院黑色素瘤单病种首席专家
广东省抗癌协会黑色素瘤专委会主任委员
广东省医院协会肿瘤防治分会副主任委员和肿瘤免疫治疗专委会主任委员
中国临床肿瘤协会黑色素瘤专委会委员

PD-1抗体单药一线治疗晚期皮肤黑色素瘤有效率约30%-40%。为提高有效率，BMS在2015年7月公布双免疫联合CHECKMATE-067研究结果。研究中纳武单抗（1mg/kg）联合高剂量伊匹木单抗（3mg/kg），3周1次，4程后改用纳武单抗单药（3mg/kg）2周1次，维持治疗到2年（简称O1-I3方案）。O1-I3方案治疗314例患者的有效率为57.6%，但55%的患者在12个月内出现3/4级毒性，36.4%的患者因毒性而停药。

为降低联合治疗的毒性并探索合适的联合方案，来自澳大利亚的Georgina Long教授领衔开展了Pembro联合低剂量Ipi的联合实验方案。

图1. KEYNOTE-029研究设计

KEYNOTE-029研究方案为帕博利珠单抗（2mg/kg）联合低剂量伊匹木单抗（1mg/kg），3周1次，4程后改用帕博利珠单抗单药2mg/kg，3周1次，维持治疗到2年（简称K2-I1方案）。

2017年7月首次公布了振奋人心的结果。K2-I1方案治疗153例皮肤黑色素瘤的有效率为61%，在12个月内46%的患者出现3/4级毒性，仅8%的患者因毒性而停药。

此前的研究显示伊匹木单抗具有长效性，而PD-1抗体是否具有长效性仍有待长期观察，人们担心降低伊匹木单抗剂量后K2-I1方案可能失去长效性。本次世界黑色素瘤大会公布K2-I1方案的3年生存率为73%（图2），而在2018年10月的ESMO会议上BMS公布O1-I3方案的3年生存率为58%，4年生存率仍为53%。虽然CHECKMATE-067研究和KEYNOTE-029研究入组患者的病情不尽相同，不能简单对比，但上述随访结果说明，与O1-I3方案相比，降低伊匹木单抗剂量后K2-I1方案没有降低有效率和长效性。临床经验提示虽然不是全部有效患者均是长期有效，但临床达到完全缓解（CR）或全部病灶均匀缩小的部分缓解（PR）或治疗过程中出现较严重毒性者更容易获得长期疗效。

图2. KEYNOTE-029研究1年、2年、3年OS结果

在治疗相关毒性方面，中位随访36.8个月，K2-I1方案的3/4级毒性发生率没有升高（47%），无治疗相关死亡，但只有31%的患者完成2年的治疗计划。（图3）

图3. KEYNOTE-029研究治疗相关不良反应概况

白细胞介素2（IL-2）和伊匹木单抗治疗皮肤黑色素瘤的经验提示“完全缓解”可能标志“治愈”肿瘤。KEYNOTE-029研究观察到随着PD-1抗体治疗时间的延长，K2-I1方案的完全缓解率随着治疗时间延长而不断提高。从2016年3月到2018年7月期间，K2-I1方案的完全缓解率从10%提高到27%（图4、图5），说明部分前期评价为PR和SD的患者最终演化为CR（图6）。CHECKMATE-067研究4年随访结果也观察到类似变化。中位随访51个月时O1-I3方案CR达21.3%，而随访12个月时CR仅8.9%。因此，对于PD-1抗体有效患者而言，PD-1抗体维持治疗到2年是必要的，不应该轻易缩短PD-1抗体的疗程。

图4. KEYNOTE-029研究最佳总反应情况

图5. KEYNOTE-029研究不同时间截点反应率结果

图6. 一例获得长期获益的病例

综上所述，K2-I1方案治疗晚期皮肤黑色素瘤具有高效、长效和毒性可控的特点。合理应用K2-I1方案的要点是联合、足程治疗，高度关注和积极干预治疗相关毒性，在保障治疗安全的前提下争取最大疗效。

为争取PD-1抗体的最大疗效，一方面需要联合各种常规治疗措施，降低肿瘤负荷，争取CR。另一方面，不要惧怕治疗相关毒性而放弃长期控制肿瘤甚至“治愈”肿瘤的机会。在治疗过程中，需要在专业医师指导下，具体情况具体分析，在治疗相关毒性和疗效之间取得平衡。PD-1抗体的治疗相关毒性主要为1-2级毒性，治疗相关风险相当于含铂双药的化疗。糖皮质激素治疗PD-1抗体治疗相关毒性的有效率高，及时诊断和治疗毒副反应就能保证治疗安全。