李娟

主任医师、博士生导师

中山大学血液病研究所所长
中山大学附属第一医院大内科主任、血液科主任
中华医学会广东血液分会前主任委员
广东省医师协会血液科医师分会主任委员、中国医师协会血液科医师分会常务委员
中华医学会血液学分会委员
中国医师学会血液分会多发性骨髓瘤专业委员会副主委
中国医疗保健国际交流促进会血液学分会副主任委员
海峡两岸血液学分会副主任委员

               

Parameswaran Hari

教授，医学博士

威斯康辛医学院首席研究员、教授
喀拉拉邦特里凡得琅大学医学博士，1992
英国皇家医学院医师，1995
英国皇家病理学院，血液学研究员，1999
威斯康辛医学院附属医院，肿瘤学研究员，2004
                   

李娟教授：新药明显改善了MM的短期疗效，但我们更希望能改善患者的PFS和OS。大多数研究认为接受自体造血干细胞移植（以下简称：自体移植）治疗的患者PFS和OS优于新药治疗，所以新药时代自体移植仍然非常有必要。各大指南如NCCN指南、ASCO指南以及梅奥指南，始终都推荐自体造血干细胞移植是适合自体移植MM患者的一线治疗，并且中国指南也明确推荐自体移植为一线治疗选择。因此，就目前而言，自体移植在MM治疗中的地位仍不可取代。

然而，新药的出现使MM患者获得了很好的短期疗效，但随之而来的问题是：自体移植早做和晚做，哪种对患者生存更有利？国外的两项临床研究针对这一问题正在探讨。一项是法国骨髓瘤工作组研究，研究中患者分别接受早期自体移植或晚期自体移植，通过观察PFS和OS，明确适合早期自体移植或晚期自体移植的患者。另一项临床研究由梅奥诊所开展，研究纳入的均是低危MM患者，通过早期自体移植和晚期自体移植对比，明确患者适合早期自体移植还是晚期自体移植。我们期待这两项研究可以针对这一问题给出明确结论。

到目前为止，大多数MM患者还是应该采取早期自体移植方式。原因首先是费用问题，如果患者进行早期自体移植，4-6疗程诱导后自体移植再接受维持治疗，费用约7-10万人民币，而晚期自体移植是完成所有化疗后观察，疾病进展时再诱导化疗后自体移植治疗，总费用超过前者；其次是部分患者一旦复发，病情快速进展，根本没有机会再次获得缓解，约25%的患者因此丧失自体移植机会。因此，目前来看，患者更适合早期自体移植。

另外，异基因造血干细胞移植也是MM移植治疗中值得关注的问题。异基因造血干细胞移植的相关死亡率较高，因此在MM治疗中仅限于年龄50岁以下、有HLA全相合供者的高危MM患者。理论上，异基因造血干细胞移植应是一种彻底的治疗方法，但事实并非如此，实际中仍还存在很多未明确的问题，比如免疫重建在其中的作用。对于超高危MM患者，应该进行二次自体移植还是一次异基因移植呢？我个人认为，二次自体移植较易复发，曾有国外专家报道二次自体移植的疗效很好，但这种结果很难重复。

Parameswaran Hari教授：新药时代，自体造血干细胞移植在MM治疗中仍处于基石地位。近期很多临床研究均比较了MM初始治疗中加或不加用自体移植的疗效，结果显示自体移植可改善MM患者的无进展生存，这意味着自体移植可以延缓疾病复发，其作用仍不可替代。患者即使在治疗之初未接受自体移植治疗，80%也会在疾病复发时接受自体移植治疗，所以自体造血干细胞移植在MM治疗中的作用无可替代。随着未来技术的发展，新技术也许可以替代自体移植治疗，但目前自体移植在MM的整体治疗中仍处于核心地位。

李娟教授：二次自体移植即tandem移植，是指有计划的于半年内对患者进行两次自体移植治疗。最初二次自体移植的出现是为了一次自体移植不能达到VGPR以上的患者，希望通过二次自体移植加深疗效，减少复发。而现在tandem移植用于高危患者，即便一次自体移植可获CR，但在两年内的复发率高，所以通过二次自体移植以减少复发。因此，目前二次自体移植的目的与最初的目的并不完全一致。

在诱导治疗方面，我认为含硼替佐米的三药联合方案是MM的最佳诱导方案。我们中心采用最多的是PAD方案，也有些中心推荐VCD、VRD以及VTT方案，我个人认为使用后面这几个方案应小心谨慎，因为方案中含有对干细胞有毒性作用的药物如环磷酰胺这类烷化剂，并且来那度胺疗程过多也可能会影响干细胞采集。

Parameswaran Hari教授：MM中的二次自体移植有两种模式。一种是标准移植，即初次自体移植后很快进行第二次自体移植，通常二次自体移植在3-4个月内完成，被成为tandem移植，但这种二次自体移植模式目前存在一些争议。美国大型StaMINA研究显示，良好的诱导治疗和来那度胺维持治疗时，二次自体移植的疗效并不优于一次自体移植。因此，目前在美国多应用VRD三药方案的诱导治疗和来那度胺维持治疗，初始治疗时只进行一次自体移植。然而，欧洲EMN02研究显示，tandem移植优于一次自体移植，与StaMINA研究结论完全不同。两项研究结果的差异可能与研究纳入的患者不同有关，并且EMN02研究采用的诱导方案较StaMINA研究差，这也是一种可能原因。因此，至少在美国，如果患者对初始诱导治疗反应良好，则只进行一次自体移植。

李娟教授：MRD对疗效评判的意义大于传统疗效评估指标，MRD意味着缓解更深、疗效更好，MRD转阴是目前新药年代MM的治疗目标。法国骨髓瘤工作组比较了持续RVD和RVD诱导后进行自体移植治疗的结果，两组CR率分别为49%和59%，差异不显著，但其MRD阴性率分别为65%和80%，差异非常显著。因此，MRD对区分缓解深度非常有意义，实现MRD阴性是目前治疗的最终目标。

在疗效评判方面，国内各家中心差异较大。2011年国际骨髓瘤工作组将MRD作为疗效评判标准，但国内很多中心都未采用MRD评判标准，而实际上MRD检测较易实施，但因很多因素，国内各大医院之间实施程度参差不齐。

Parameswaran Hari教授：在MM研究不断进展且试图治愈MM的环境下，MRD检测应运而生，但存在的问题是：根据MRD检测结果，如何对某个特定患者治疗更为恰当。比如，有些患者从未获得MRD阴性，但其MM却能稳定多年，所以MRD阳性对这类患者的诊疗不会有任何影响；还有部分患者虽然获得MRD阴性，但之后仍发生疾病复发，这类患者约占20%，此时临床医生因为MRD阴性无法确定是否应该追加更多的治疗。尽管如此，对于大多数MM患者而言，MRD是很好的预测复发指标，MRD阳性意味着疾病将很快复发，MRD阴性则意味着可持续缓解。

目前尚无研究显示是否可通过追加治疗改变MRD状态和疾病结果，也未明确这是否为高危MM治疗过程中的必由之路。鉴于此，多项研究正在进行基于MRD检测结果的追加治疗研究，也有研究将MRD作为决定是否继续治疗的标志。目前欧洲的MM维持治疗为无限期的，而在美国我们正在开展一项研究，即2年维持治疗后，若患者获得MRD阴性，随机分入无治疗组和继续维持治疗组，来比较结果的差异。

目前特定患者的MRD检测结果难以指导临床医师的后续治疗决策，但对于高危患者而言，大部分医师进行MRD检测是希望患者尽快达到MRD阴性，因为这可能意味着结果较好。

李娟教授：近年来，中国MM的诊疗水平取得了很大进展，但因多方面原因，较西方发达国家仍存在一定差距。首先，国内可及的MM新药有限，目前仍是蛋白酶体抑制剂与免疫调节剂为主，单抗类以及其它机制治疗MM的药物在国内目前均未上市、也未实现国产化。其次，国际标准预处理方案是马法兰200mg/m2，该方案自2012年发表后地位始终未变，但因马法兰可及性的问题，我们中心曾探索过CVB方案预处理。第三，MM患者的干细胞采集应在初次全部留取完成，国外的晚期自体移植也是诱导治疗后采集干细胞，之后持续新药治疗，一旦疾病复发即可使用留取的干细胞进行自体移植治疗，因此我认为国内也应按照上述模式留取干细胞，以待晚期自体移植应用。

李娟教授：我个人认为，未来免疫治疗会成为MM治疗的一大方向，如CAR-T治疗、CD38单抗治疗等，虽然目前仅用于难治复发MM的治疗，但随着研究的持续、研究结果的增多，二线过渡为一线治疗将大势所趋。

Parameswaran Hari教授：未来理想的治疗方案是使患者始终保持缓解状态，这意味着功能性治愈、患者不再需要治疗，但目前而言仍不切实际。我希望未来的治疗可以尽可能延长患者缓解的时间，并且延长的无进展生存可转化为总生存的延长，同时尽可能减少治疗，以保证患者良好的生活质量。总之，更长的缓解时间、更少的治疗、良好的生活质量是今后追求的治疗目标。

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