KEYNOTE-010研究是一项全球、开放的II-III期研究，在PD-L1 TPS ≥1%的经治晚期NSCLC患者中评估了帕博利珠单抗10 mg/kg或2 mg/kg Q3W vs 多西他赛。在中位随访13.1个月后的分析结果显示，帕博利珠单抗对比多西他赛在PD-L1 TPS ≥1%和≥50%的患者中，均显著延长OS，不同帕博利珠单抗剂量组无显著差异。本次报道KEYNOTE-010研究更新的OS结果以及完成2年帕博利珠单抗（35个周期）治疗患者的OS。

KEYNOTE-010研究入组了年龄>18岁的经治晚期NSCLC，PD-L1 TPS ≥1%，随机1:1:1分配接受帕博利珠单抗10 mg/kg或2 mg/kg，Q3W或多西他赛75 mg/m2，Q3W治疗。患者接受帕博利珠单抗治疗35个周期或直至疾病进展或不可耐受的毒性。在完成主要分析后，允许患者交叉接受多西他赛或帕博利珠单抗治疗。每9周进行1次疗效评价(独立评估委员会才有RECIST 1.1标准评价)，在完成治疗后每2个月随1次OS。主要研究终点为OS，不同帕博利珠单抗治疗组患者进行汇总分析。

图：KEYNOTE-010研究设计

截至2018年3月16日，中位随访时间为42.5个月(范围：35.2–53.2)。在总体人群中(PD-L1>=1%；N=1033)，帕博利珠单抗对比多西他赛显著改善OS ，两组的mOS分别为11.8 vs 8.4 个月，HR 0.69; 95% CI, 0.60–0.80; P<0.00001。在PD-L1>=50%的患者中（N=442），帕博利珠单抗对比多西他赛亦显著改善OS ，两组的mOS分别为16.9个月 vs 8.2 个月，HR 0.53; 95% CI, 0.42–0.66; P<0.00001)。

图：KEYNOTE-010研究两组患者的OS对比 

36个月的OS率分别为23% vs 11%。3–5级治疗相关不良事件（TRAEs）的发生率与主要分析结果相似：帕博利珠单抗组和多西他赛组3-5级TRAEs发生率分别为16%和36%，其中5级AE发生率两组分别为0.7%和1.6%。导致治疗中止的AE发生率，两组分别为6%和11%。两组患者中免疫相关AE和输液反应的发生率分别为22%和9%。

图：总体人群的治疗暴露和AE总结

79例完成35个周期帕博利珠单抗治疗的患者，患者的mOS尚未达到，36个月的OS率为98.7%，95%（75例）的患者最佳疗效为PR/CR。至最后截至日期，48例(64%)患者仍持续获益，中位疗效持续时间尚未达到(范围：4+ ～ 46+个月)。在79例完成35个周期治疗后停药的患者中，25例(32%)患者出现进展（研究者评估），其中13例（52%）接受了帕博利珠单抗治疗再调整。

图：完成2年帕博利珠单抗治疗的治疗时长和至疾病缓解时间 

在完成35个周期或2年帕博利珠单抗治疗的患者且后续研究者评估为PD的患者，14例接受了二程帕博利珠单抗治疗。其中6例（43%）患者获得二次缓解，均为PR。

图：接受帕博利珠单抗再调整治疗患者的治疗周期和至疾病缓解时间

在主要分析之后继续进行30个月的随访分析显示，帕博利珠单抗对比多西他赛用于经治PD-L1表达的晚期NSCLC，持续延长OS，且长期安全性可管理。大多数完成2年帕博利珠单抗治疗的患者取得了持久的疗效，大多数完成35个周期帕博利珠单抗治疗后进展的患者，可以接受帕博利珠单抗再调整。 

点评专家：Simon Ekman教授 

Simon教授首先对比了免疫检查点抑制剂单药用于晚期NSCLC二线治疗III期研究的3年OS数据。KEYNOTE-010研究中，帕博利珠单抗对比多西他赛组，3年的OS率分别为23%和11%；CheckMate 017和057研究汇总分析的结果显示，纳武利尤单抗对比多西他赛组，3年OS率分别为17%和8%；POPLAR研究中，Atezolizumab组对比多西他赛组，3年的OS率分别为18.7% vs 10.0%。

回顾性分析KEYNOTE-010研究中，接受帕博利珠单抗治疗、多西他赛治疗和完成35个周期或2年帕博利珠单抗治疗的患者，三组的基线特征均衡，肺鳞癌患者比例分别为70%、70%和67%。基于目前总体人群的结果，我们需要思考如下问题：

第一，不同组织学亚型患者的OS是否存在差异？KEYNOTE-010研究中2016年发表在Lancet杂志上的结果显示，鳞癌患者和腺癌患者接受帕博利珠单抗对比多西他赛治疗的OS HR分别为0.74（0.50-1.09）和0.63（0.50-0.79）；CheckMate 017研究，肺鳞癌患者接受纳武利尤单抗治疗的3年OS率为16%；CheckMate 057研究，非鳞NSCLC患者接受纳武利尤单抗治疗的3年OS率为18%；POPLAR研究中，非鳞NSCLC和肺鳞癌的3年OS率分别为23.3%和9.4%。从上述结果来看，肺鳞癌和非鳞NSCLC的研究结果似乎存在差异。

第二，两组患者对既往治疗的疗效是否存在差异？既往的研究显示，一线治疗的疗效是患者的预后因素，因此，需要对比两个治疗组中既往治取得CR/PR vs SD/PD的患者。

第三，研究药物进展后的治疗？CheckMate017和057研究中，多西他赛耐药后均有2%的患者接受后续免疫治疗。而在KEYNOTE-010研究中，帕博利珠单抗2mg/kg组、10mg/kg组和多西他赛组分别有40.1%、38.4%和44.0%接受了后续的系统性抗肿瘤治疗，其中多西他赛组后续接受帕博利珠单抗或纳武利尤单抗的患者分别为0.6%的8.7%。

最后，Simon教授分析了KEYNOTE-010研究生存曲线的特征，并观察到后续拖尾现象，这可能是因为79例患者完成了35个周期或2年的帕博利珠单抗治疗，且48例（64%）患者仍持续有疗效。同时，14例进展的患者接受了帕博利珠单抗再挑战，6例（43%）再次取得缓解，均为PR。这与文献报道的研究结果类似，耐药后再挑战，患者仍有可能从既往的免疫治疗中获益。进一步分析这些接受了35个周期或2年帕博利珠单抗治疗患者的临床特征，发现几个特点：第一，相比于总体人群，PD-L1>=50%的患者比例更高，占73%，而总体人群中为42%-44%；第二，当下或既往吸烟者比例更高，占91%；第三，EGFR突变患者比例较低，占1%。Simon教授指出，后续我们需要进一步评估其他的预测标志物，包括基因和免疫特征，如TMB、TILs、TCR、SNPs、miRNAs、微生物菌群。同时还应该探索性分析出现irAE患者和未出现irAE患者的疗效，既往的研究提示，irAE与更高的ORR和更长的PFS相关。