PI3K通路异常介导HR+乳腺癌内分泌治疗耐药，双重阻断PI3K和雌激素受体通路可以预防雌激素受体活化，产生协调抗肿瘤作用，同时有望恢复内分泌耐药患者内分泌治疗的敏感性。在III期BELLE-2研究的总体人群中，buparlisib联合氟维司群对比安慰剂联合氟维司群，可以显著延长患者的PFS，mPFS分别为6.9 vs 5.0个月，HR 0.78，P=0.00021；单独分析PI3K通路活化状态已知的患者，观察到相似的现象；但在PI3K通路活化的患者中，未观察到PFS的差异。探索性分析显示，在200例ctDNA中检测为PI3KCA突变的患者中，接受联合治疗可以显著延长PFS（7.0 vs 3.2个月，P=0.001）；但在387例ctDNA中检测为PI3KCA野生型的患者中，联合治疗组和单药组的PFS无显著差异。BELLE-2研究中（buparlisib联合组 vs 安慰剂组），最常见的III/IV度不良事件发生率对比分别为：ALT升高（25% vs 1%）、AST升高（18% vs 3%）、高血糖（15% vs <1%）和皮疹（8% vs 0）。本次报道BELLE-2研究最终OS分析的结果。

研究的入组标准既往已经报道，即绝经后，芳香化酶抑制剂耐药的HR+/HER2-晚期乳腺癌。BELLE-2研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期研究。入组患者1:1随机分配接受buparlisib（100mg/天，连续用药，28天为1个治疗周期）或安慰剂联合氟维司群治疗。分层因素包括PI3K通路活化状态和内脏疾病状态。PI3K通路活化状态在研究筛查时，由中心实验室采用组织标本检测，分为激活、非激活或状态未知。总体人群、PI3K通路激活人群的PFS和OS分别为研究的主要和重要次要研究终点。探索性终点为根据ctDNA PIK3CA状态分析PFS和OS。

2012年9月7日至2014年9月10日，研究从29个国家入组了1147例患者，随机分配接受buparlisib联合氟维司群（n=576）或安慰剂联合氟维司群治疗（n=571）。两组患者的基线特征均衡。PI3K通路活化、非活化和状态未知的患者分别为372例（32%）、479例（42%）和296例（26%）。在860例PI3K突变状态已知的患者中，276例（32%）携带PIK3CA突变。587例患者在开始治疗前进行了ctDNA PIK3CA状态检测，200例携带PIK3CA突变。CtDNA检测到PIK3CA突变和野生型的患者，基线特征均衡。本次分析的截止日期为2016年12月23日，至数据截止，bupalisib组和安慰剂组分别有22例和20例患者接受研究药物治疗。

在总体人群中，随机至数据截止的中位时间为37.6个月，bupalisib组和安慰剂组的OS中位随访时间分别为35.6和35.0个月。Bupalisib和安慰剂的中位用药时间分别为1.9和4.4个月；bupalisib组和安慰剂组患者，氟维司群的中位用药时间分别为4.1和5.0个月。至数据截止，总体人群中共590例达到OS终点。bupalisib组和安慰剂组的mOS分别为33.2和30.4个月，虽然bupalisib组的OS在数值上更长，但差异无统计学意义，HR 0.87；95%CI 0.74-1.02；单侧P=0.045，见图1。在PI3K活化状态已知的患者中，共464例达到OS终点。Bupalisib组和安慰剂组患者的mOS分别为30.9和28.9个月，差异也无统计学意义，HR 0.91；95%CI 0.75-1.09，P=0.144，见图2。

图1. 研究总体人群的PFS对比

图2. 研究主要队列（PI3K活化状态已知的患者）的PFS对比

在PI3K通路激活的患者中，共196例患者死亡，bupalisib组和安慰剂组的mOS分别为33.6和27.5个月，差异无统计学意义(HR 0.81; 95% CI：0.61-1.08；单侧P=0.075)；在PI3K通路未活化的患者中，共268例患者死亡，bupalisib组和安慰剂组的mOS分别为28.8和30.0个月，差异无统计学意义(HR 0.98; 95% CI：0.77-1.24)。

 在ctDNA PIK3CA突变的患者中，共116例达到死亡终点，bupalisib组和安慰剂组的mOS分别为26.0和24.8个月，差异无统计学意义(HR 0.81; 95% CI：0.56-1.17；单侧P=0.127)；在ctDNA PIK3CA野生型的患者中，共178例达到死亡终点，bupalisib组和安慰剂组的mOS分别为31.4和36.8个月，差异无统计学意义(HR 1.12; 95% CI：0.83-1.50；单侧P=0.774)。

相比于安慰剂组，buparlisib组的AE发生率相对更高，分别为：高血糖（43% vs 8%）、ALT升高（40% vs 7%）、恶心（40% vs 24%）、AST升高（38% vs 10%）、腹泻（35% vs 15%）、乏力（33% vs 25%）、皮疹（33% vs 7%）、食欲减低（30% vs 12%）、口腔炎（22% vs 7%）、虚弱（20% vs 11%）、沮丧（27% vs 10%）和焦虑（23% vs 9%）。最常见的3-4度AE（buparlisib组发生率>5% vs 安慰剂组）包括：ALT升高（26% vs 1%）、AST升高（18% vs 3%）、高血糖（15% vs <1%）、皮疹（8% vs 0%）和焦虑（6% vs 1%）。严重不良事件（SAE）发生率，buparlisib组和安慰剂组分别为25%和18%。因为AE导致停药的患者，在buparlisib组发生率更高（41% vs 7%）。

表1. 两组患者的AE发生率对比

在内分泌耐药，HR+/HER2-的晚期乳腺癌患者中，Buparlisib联合氟维司群显著改善总体人群和PI3K通路活化状态已知患者的PFS。在最终OS分析中，总体人群和PI3K通路活化状态已知人群中均观察到Buparlisib联合氟维司群组OS更优的趋势，分别降低13%和9%的死亡风险，然而，这些差异均无统计学意义。虽然Buparlisib的AE可管理，但安全性还是令人担忧，也让这一药物的后续研究充满挑战。后续可以在HR+/HER2-的晚期乳腺癌患者中进一步探索α受体选择性的PI3K抑制剂，尤其是在ctDNA PI3K突变的患者中。