徐兵河

主任医师，教授，博士生导师

中国医学科学院、北京协和医学院肿瘤医院内科主任
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会第七届主任委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会候任主任委员
国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会主任委员
中国老年医学学会肿瘤分会副会长
北京乳腺病防治学会理事长
北京乳腺病防治学会内科专业委员会主任委员
北京肿瘤学会副理事长
St.Gallen早期乳腺癌治疗国际专家共识团成员
国际局部晚期和转移性乳腺癌共识（ABC consensus）专家团成员

徐兵河教授：HER2阳性早期乳腺癌患者术后的标准治疗目前为曲妥珠单抗治疗一年。之前有一些临床研究考虑延长曲妥珠单抗的治疗疗程，比如从一年延长至两年，但结果发现并不优于一年。也有研究考虑缩短曲妥珠单抗的治疗疗程，如缩短至三个月、六个月，结果同样并未发现疗效非劣于使用一年的曲妥珠单抗。因此无论延长还是缩短曲妥珠单抗的使用均不能增加疗效，曲妥珠单抗使用一年仍为标准的治疗。但是HER2阳性的早期乳腺癌患者使用一年的曲妥珠单抗治疗后，会有部分患者在第二、三年出现复发转移而对一些激素受体阳性的患者复发风险则持续存在。研究证明延长曲妥珠单抗的治疗并非是好的主意，但是另一方面能否通过其他药物来延长这个病人的治疗时间，从而减少HER2阳性乳腺癌病人术后复发转移的比例？基于这种设想开展了一系列临床研究，其中就包括在曲妥珠单抗治疗一年后，给予后续一年的来那替尼强化辅助治疗的临床研究。

徐兵河教授：使用一年曲妥珠单抗后使用来那替尼一年在全球数据中，术后二年和五年的DFS均优于单用曲妥珠单抗一年。因此它的疗效优于单用曲妥珠单抗一年。在全球数据中两者有显著差异，HR值在全球差异约为0.7，在中国约为0.6。中国的数据相比于全球略好一些，基本保持一致，可能在中国人当中效果更好，目前就有研究在对比中国人或亚洲人与全球欧美人群疗效的差别。

从药代动力学的分析来说，并没有明显的差别。AUC和Cmax等一系列参数方面与欧美人群没有本质性的区别，基本与全球药代动力学的参数保持一致。

徐兵河教授：中国参与了来那替尼众多早期的全球临床研究，包括来那替尼单药，来那替尼联合紫杉药物，来那替尼联合卡培他滨，来那替尼联合曲妥珠单抗等一系列的Ib期、Ic期、II期、III期国际多中心临床研究。中国也参与了术后强化辅助治疗的ExteNET临床研究。这个历程非常漫长，I期试验十几年前就开始，后续试验同样经历众多波折。在II期的晚期HER2阳性乳腺癌患者二线治疗中，最后的研究结果显示来那替尼单药并不优于卡培他滨联合拉帕替尼。这个研究结果带来的启示是研究试验的设计有问题，对于来那替尼单药的效果过于自信。如果当时研究设计的是用来那替尼联合卡培他滨对比拉帕替尼联合卡培他滨，也许结果就是阳性的了。

因此在术后的辅助治疗中吸取该教训，在曲妥珠单抗的基础上后续的强化治疗主要取决于能否提高疗效。使用曲妥珠单抗治疗的患者仍然有部分会出现复发转移，因此仍有患者没有从曲妥珠单抗一年的治疗中获益。后续的强化治疗可能增加病人的获益率，因此临床研究设计合理。基于临床试验的假设，临床试验也证实使用曲妥珠单抗一年后，后续用来那替尼一年明显提高HER2阳性早期乳腺癌病人术后的长期无病生存率，无论亚洲人还是欧美人均能从术后的强化治疗中获益。术后的辅助治疗包含三个靶向药物，曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和来那替尼。

吡咯替尼适应证是用于晚期乳腺癌的治疗，因此两者没有冲突。

来那替尼用于术后曲妥珠单抗的强化辅助治疗，目前还没有在中国批准上市，正在以完成的临床研究结果申请支持上市。

因此术后辅助治疗中，国外的标准治疗首先为使用曲妥珠单抗一年。对于高危的病人许多指南也提示可以用曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗一年，究竟曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗更好，还是曲妥珠单抗使用一年后续贯来那替尼效果更好，届时需要临床医生进行抉择。帕妥珠单抗在已批准的国家限定用于高复发风险患者的治疗，比如淋巴结转移数目较多的患者，以及带有其他高危因素的患者。来那替尼在美国批准的治疗没有限定高复发风险或其他复发风险，为一年曲妥珠单抗后的强化辅助，这是两者的不同之处。

临床医生和病人的选择还要多方面考虑，包括治疗费用、药物是否进医保、用药是否方便、副作用是否很大等。来那替尼上市以后，可以从这方面进一步深入探讨或者召开一些学术会议。通过与临床医生的沟通会议来让临床医生了解强化辅助治疗有哪些优势，适用哪些人群，副作用如何，怎样处理等。使临床医生和病人能够有信心地安全使用强化辅助治疗。