论点：一代序贯三代

论据：

1、既往临床研究结论明确。共有9个随机对照研究（RCT），药物包括进口的吉非替尼、厄罗替尼以及国产的埃可替尼，对于EGFR突变阳性突变患者一线使用，有效率约70%，PFS约10个月，疗效远高于化疗，《NCCN指南》《ESMO指南》，《ASCO指南》均将其列为EGFR突变阳性突变NSCLC标准一线方案。

2、真实世界数据来看，药物疗效与临床研究数据一致。自第一代TKI上市已有16年用药经验。患者具有很好的药物体验，医生对药物不良反应管理经验丰富，可以保证患者用药安全。

3、效价比。一代TKI目前都已经进入医保，药品价格也大幅下降，一些县级医院也可以处方。药物可及性改善，经济负担减轻，患者受益明显。

4、一代耐药后有后续治疗药物。AURA3研究结果显示，使用一代TKI疾病进展后，如果存在T790M突变，使用三代TKI奥希替尼，对比化疗有效率可以达到60%～70%，PFS约10.1个月。如果将两线TKI药物PFS加起来可以超过20个月，从无进展生存来说，序贯患者可以获益。

5、关于二代TKI。二代TKI,如阿法替尼，PFS虽比一代略有延长（仅比吉非替尼多0.1个月），但程度不大，且药物经验没有一代TKI丰富。

结辩：根据目前临床证据一代TKI序贯三代，证据充分，应用方便，患者获益最多。

论点：二代序贯三代

论据：

1、首个二代TKI阿法替尼,在与一代TKI头对头的对比研究中，虽然PFS仅延长了0.1个月，但P值达到了统计学效力。

2、TKI纷争的赤壁之战－ARCHER1050。1）新二代TKI达可替尼与吉非替尼头对头对比一线治疗EGFR突变阳性患者，研究者评估PFS约为16.6个月，独立评审委员评估是14.7个月，而我国入组患者的亚组数据显示中位PFS为 18.4个月，这是历史上一代TKI和阿法替尼望尘莫及的数据。2）既往研究提示21外显子突变的患者对一代TKI的疗效较19突变患者弱。但在ARCHER1050研究中，达可替尼一线治疗使用时，两种常见的突变的PFS和OS结果近似。原因在于达可替尼药物的IC50值。基础研究发现，对21外显子突变的细胞株，达可替尼的IC50值低于一代TKI及阿发替尼，所以对细胞的抑制作用更强，解决了临床上对于19和21外显子突变是否区分治疗的疑问。3）ARCHER1050研究中达可替尼组患者的中位OS约34.1个月，吉非替尼组是26.8个月。在后续治疗的分析中显示，两组在三代EGFR TKI使用率及接受化疗患者的比例上都是相似的，OS的阳性结果主要归功于一线治疗中PFS的获益。4）关于不良反应。ARCHER1050研究显示，达可替尼可以通过剂量调整来控制不良反应。减量是否影响疗效，目前内部数据显示没有影响，在今年的WCLC大会上吴一龙教授将会进一步报道。

3、耐药后的后续治疗。对新二代达可替尼耐药的数据相对较少。根据阿法替尼的数据，一线应用后后出现耐药突变的比率与一代TKI相似。ARCHER1017研究中有15例患者出现了耐药，其中的8例具有突变（约50%），这些患者是可以从三代的奥希替尼治疗中获益的。

结辩：一线使用二代的达可替尼而后序贯三代奥西替尼，PFS接近30个月，对患者的长期生存具有很大的价值。如果再更多追踪患者，更好地管理毒副作用，患者的获益会更大。始与达可替尼， 序与奥希替尼， 忠于OS。

论点：一线直接使用三代

论据：

1、FLAURA研究证据足。三代TKI是目前一线治疗取得最长PFS的药物。研究显示，在EGFR突变的晚期NSCLC患者，奥希替尼对比一代TKI显著延长PFS达18.9个月，非脑转移组中位PFS达到19.1个月，对于脑转移患者也可以达到临床获益，对血脑屏障有很强的透过作用。在2018年的欧洲肺癌大会上，FLAURA研究的最新数据公布，结果显示相对于标准治疗组，奥希替尼组的TDT、TFST、PFS2、TDTKI均有临床意义的提高，而且所有终点均保持获益一致，进一步支持和印证了总生存期中期分析结果。

2、此外，安全性方面与既往研究相一致，奥希替尼较标准治疗表现出更好的耐受性，3度及以上的不良事件发生率更低。

3、耐药后治疗仍可使用一代TKI。对奥希替尼的耐药机制研究显示，最常见的耐药模式为C797S突变，而C797S反式突变的患者，仍对一代TKI敏感。因此，可以说部分患者能尝试三代序贯一代TKI模式。此外，近年来新药研发速度与日俱增，随着对三代TKI耐药机制的探索，将会促进新一代TKI的研发以克服耐药。此外，免疫治疗也有望为TKI耐药后的患者带来新希望。

结辩：Best drug first。

论点：对于EGFR阳性突变NSCLC患者，治疗策略需要个体化。

论据：

1、每个患者基因突变情况及具体病情都存在差异。对原发T790M同时存在脑转移的患者，可以首选三代TKI。对于脑转移，三代药物具有较强优势。一代药物对脑转移作用有限，而二代的达可替尼在临床研究中脑转移数据较少，未来可以增加二代药物对脑转移研究数据，为二代药物提供更多证据。2二代药物刚面世时地位尴尬，对19外显子突变或少见突变患者才推荐阿法替尼；二代药物的不良反应常为大家所病诟，相关临床研究剂量调整均为减量研究。3一代用药进展后若不存在T790M，仍具有敏感突变的患者是否可以使用二代的TKI？二代和三代头对头对比，谁更具优势？这些问题仍需要更多临床研究证实。

结辩：一代耐药之后序贯三代，目前证据最多，论点最充分，使用最安全，值得大力推广和临床实践应用。

论点：二代一线地位毋庸置疑。

论据：

1、二代是泛HER抑制剂，作用不仅仅局限于EGFR，还包括HER1、HER4，对于HER2扩增的患者抑制作用更强。达可替尼中国人群亚组分析PFS约18.4个月。2三代奥希替尼耐药机制仍需深入研究，耐药后的后续治疗是其无法回避的问题。二代达可替尼一线使用的PFS可以与奥西替尼相媲美，耐药后有50%的患者可以序贯奥希替尼治疗。3 ARCHER1050研究是目前唯一一个在TKI头对头对比中得到OS阳性结果的研究。

结辩：全程管理的角度看，达可替尼序贯三代，将带来最长OS，不良反应方面减量不减效，达可替尼一线使用信心十足。

论点：三代首选后续有药，是最佳策略。

论据：

1、奥西替尼少见突变亦有优势。二代阿法替尼应用空间有限，罕见敏感突变存在优势，但奥希替尼近年来也有数据表明，对于不常见的EGFR突变位点，ORR和DCR可以达到60%～88%。

2、ARCHER1050和FLURA是两个独立的研究。入组的人群存在差异。达可替尼排除了脑转移的患者，而在FLAURA研究中纳入了没有症状的脑转移的患者。奥希替尼对脑转移有效。

3、奥西替尼安全性可控，不良反应远远小于二代TKI，不需要减量。

结辩：对EGFR突变的患者，特别是脑转移患者，如果经济状况允许，应该优选三代的TKI。

程颖教授：目前临床实践中，一代序贯三代是最为常用的策略，二代TKI阿法替尼只应用于少见突变，但达可替尼（2.5代）由于延长了PFS和OS，颇具潜质，成为一线治疗新标准。而且随着二代TKI进入医保，这种治疗策略可能会成为新的潮流。对于脑转移的病人，从疗效、毒性、效价比、药效的经济学、耐药后处理等多方面考虑，我个人认为三代奥西替你可以前线使用。临床实践中除了临床证据之外，还要结合患者的生物学信息。除了单一突变，还有复合性突变，或者合并非驱动基因的RB1T，TB53的突变，这种突变的治疗策略会完全不同。随着生物信息学技术的进步，实验技术的提高，我们对生物信息学的了解才能真正实现个体化的治疗策略。除了TKI的排兵布阵，还需要结合免疫、抗血管等多种措施体现个体化治疗策略。在今年ASCO会议上日本的研究结果患者OS超过50个月，肺癌正在慢病化。未来我们还有很多的路要走、很多的研究要做。

今天我们从概念上，理论上，从哲学思维的角度探讨了临床实践中的问题，希望今天三国军师的论战可以为患者带来获益，使我们的临床研究能转化成临床实践。