新诊断的WHO II和III级胶质瘤的标准治疗方案为手术（在安全范围内进行尽可能的切除），需要进行术后辅助治疗的患者序贯化疗和放疗。尽管II和III级胶质瘤患者的预后显著优于胶质母细胞瘤，所有的患者最终会出现复发。复发的患者预后较差，尤其是当肿瘤表现为恶性程度增加时，对于大多数患者，化疗是为唯一的治疗选择。研究显示，40-60%的患者对化疗有相应，尤其是携带1p/19q缺失的患者，响应率更高，且疗效持续时间较长。当患者复发时，肿瘤常表现为生长加速，局部病灶强化和水肿。组织学检测显示这些肿瘤表现为胶质母细胞瘤，显示出内皮增生和坏死。这就提示血管生成在这一疾病阶段扮演重要角色，提示抗血管生成治疗可能有一定的作用。在复发性胶质母细胞瘤的初步研究中，贝伐珠单抗显示出较好的疗效和有前景的PFS，此外，一些回顾性研究和无对照的研究报道评估了贝伐珠单抗用于II和III级胶质瘤患者中，显示出相似的有前景的疗效。鉴于上述研究基础，研究者开展了TAVAREC研究以评估贝伐珠单抗用于复发性II-III级胶质瘤的疗效。

TAVAREC研究是一个多中心、双臂、开放、随机对照的II期研究，旨在评估贝伐珠单抗联合替莫唑胺对比替莫唑胺单药的疗效，研究在欧洲32个中心开展。研究入组了年龄18岁或以上，WHO PS 评分0-2分，根据WHO 2007胶质瘤初治分期诊断为II或III级胶质瘤，在经历放疗和/或化疗后出现首次复发的患者，要求复发距离放疗结束3个月，距离化疗结束6个月。复发病灶经过组织学确诊才可以结束高剂量放疗（>65Gy），SRS或短距离放疗。要求患者既往仅能接受过一线化疗，甲基苄肼，lomustine和长春新碱（PCV）或替莫唑胺。为了避免患者的异质性，研究仅纳入了未携带1p/19q共缺失的患者。不允许患者既往接受过抗血管生成治疗。患者随机分配至替莫唑胺单药组或替莫唑胺联合贝伐珠单抗治疗。分层因素包括研究机构，最初的组织学类型（WHO II vs III级），WHO PS评分（0/1 vs 2分），既往的治疗方案（单纯放疗，替莫唑胺或PCVzhil vs 放化疗联合替莫唑胺治疗）。主要研究终点为12个月的OS率，次要研究终点包括ORR，mOS，6个月和12个月的PFS率，24个月的OS率和安全性。

2011年2月8日至2015年7月31日，研究共入组和随机了155例患者，其中77例接受替莫唑胺单药治疗，78例接受替莫唑胺联合贝伐珠单抗治疗，见下图1.数据截止日期为2017年1月10日。基线时患者的中位年龄为43.4岁，101例（65%）患者合并IDH突变，42例（27%）患者既往接受过化疗。两组患者的基线特征均衡，见表1. 经中心实验室病理评估，首次诊断时，两组均有11例患者为胶质母细胞瘤，这22例患者中，10例携带IDH突变，2例IDH状态未知。两组患者中各有2例患者未开始研究方案治疗。替莫唑胺的相对剂量强度中单药组和联合组分别为98%和91%；贝伐珠单抗的相对剂量强度为94%。

图1. 研究入组流程图

表1. 两组患者的基线特征

至数据截止，中位随访时间为28个月，其中135例患者进展，24例患者仍然存活。主要研究终点分析，1年的OS率分析，替莫唑胺组和来呢哈治疗组分别为61%和55%；两组的中位OS分别为14.8 vs 12.9个月；中位PFS分别为6.3 vs 5.9个月，见下图2。替莫唑胺组，6个月的无中枢进展生存率为80%，中位无中枢进展生存期尚未达到；联合治疗组为82.5%，中位无中枢进展生存期为11.3个月。总体人群中，141例患者可进行疗效评估，替莫唑胺组和联合组分别为72例和69例。两组的客观缓解率分别为44%和52%，中位疗效持续时间相似，分别位5.7和5.6个月。在意向性人群中，替莫唑胺组和联合治疗组的12个月的OS率分别为63.1%和59.8%；12个月的PFS率分别为30.3%和27.6%，见下图2和表2.

图2. 生存分析：A. PFS；B. OS

表2. 意向性人群的PFS和OS估计

在Cox比例风险模型中，在校正了分层因素之后，治疗效果无显著统计学意义，仅基线时的WHO PS评分与治疗结局相关（HR 3.86；P<0.0001）。既往的化疗史和WHO分级并不影响患者的OS。在既定的亚组分析中，IDH突变或野生型患者中，两组的治疗疗效无显著差异，其中IDH突变患者中，HR 为0.94；在IDH野生型患者中，HR为1.33，P=0.33。

基线时，145例（94%）患者接受了生活质量评估。在第60周时，40例未进展患者中，26例进行了生活质量评估。在整个随访期内，两组患者的总体健康评分状态相似，见下图3.

图3. 两组患者的生活质量评分对比

安全性评估显示，最常见的毒性为血液学毒性，其中3-4级血液学毒性发生率，替莫唑胺组和联合治疗组分别为23%和33%，见下表3。3-4级的总体不良事件发生率，两组分别为23%和58%。除血液学毒性以外，其他常见的毒性为中枢神经系统障碍，乏力和恶心。

表3. 两组的血液学毒性对比

在未携带1p/19q缺失的WHO II和III级复发性胶质瘤患者中，替莫唑胺联合贝伐珠单抗并不能改善患者的生存期和生活质量。后续关于1p/19q完整的II或III级脑胶质瘤患者的研究，应该进一步区分IDH突变状态。