免疫检查点抑制治疗已经成为了包括恶性黑色素瘤在内的多种肿瘤的突破性治疗方案，其中最为引人注目的当然是多种抗PD-1/PD-L1和抗CTLA-4单抗在肿瘤治疗中的出色表现：作为一种CTLA-4抑制剂，伊匹木单抗（Ipilimumab）已经能够将恶性黑色素瘤病人的5年生存率提高到20%，而与伊匹木单抗相比，抗PD-1单抗帕博利珠单抗（pembrolizumab）和纳武利尤单抗（nivolumab）有着更高的治疗有效率、疗效持续时间和更低的治疗毒性。近年来，为了拓宽免疫治疗的应用范围，提高免疫治疗的有效率和安全性，不同的联合治疗方案也正被广泛的尝试，其中，纳武利尤单抗和伊匹木单抗联用针对黑色素瘤的治疗有效率已经能够达到58%。

但是，这还远远不是免疫联合治疗的最终潜力，仍有将近半数的病人无法从免疫治疗中收获希望，此时，研究人员将注意力聚焦到了免疫调节剂IMM-101上。IMM-101是一种热灭活的全细胞奥布分歧杆菌，通常采用0.1毫升（10毫克/毫升）进行皮内注射，作为一种非特异性免疫调节剂对人体免疫功能进行调动，目前的研究还未发现其存在明显的全身毒性。IMM101-01研究已经证明，IMM-101能够在Ⅳ期黑色素瘤患者的治疗中起到不错的作用，并且能够延长此类患者的生存时间（IMM101-08研究）。那么，IMM101能否与免疫检查点抑制剂联合使用，提高整体的治疗效果呢？近日，Angus G. Dalgleish等人[1]报道了他们关于此类联合治疗方案的研究。

共有11例转移性黑色素瘤患者接受了IMM-101和免疫检查点抑制剂治疗，其中9患者先接受了IMM-101治疗，后接受了免疫检查点抑制剂治疗，2例患者同时接受了两种治疗。最终有5例患者的病情出现了进展恶化，而其余患者均在治疗后获得了不错的疗效，其中1例患者病情稳定，5例患者获得了客观疗效。有4例患者的治疗效果相当惊人，下面就针对这4例的具体情况进行阐述。

患者是一名46岁的男性，在2006年时于左前臂发现了布雷斯洛厚度3.7毫米且BRAF为野生型的黑色素瘤。通过前哨淋巴结活检，研究人员发现其存在1个淋巴结转移，幸运的是在左侧腋窝清扫活检后发现，其并没有出现进一步的淋巴结转移情况。多年来，患者多次进行手术切除局部皮下复发病灶，且使用了局部咪喹莫特和瘤内IL-2注射治疗。但是肿瘤却还是发生了进一步的恶化，最终为了寻找合适的治疗方案，他参加了IMM101-01研究，早期IMM-101的治疗确实起到了一定的效果，使得新病灶的发生率降低。但是随着肺转移病灶的不断恶化，患者最终停止了IMM-101的治疗，并开始接受伊匹木单抗治疗，令人惊讶的是，患者的治疗效果非常好，也非常迅速，大部分病灶出现消退，且一些内脏转移病灶直到现在依旧相当稳定（超过5年）。

患者是一名50岁的女性，于2011年发现腋窝肿块，经活检证实为BRAF野生型转移性黑色素瘤，未发现原发肿瘤病灶。在首次确诊之后，患者的病情在几个月内出现快速进展，癌细胞扩散到了纵隔、肺、胃和腹膜。为此患者还接受了部分胃切除术以控制因转移性肿瘤导致的胃出血，同时其还通过外科手段治疗了肺部的转移性肿瘤，此外患者还接受了氮烯唑胺的全身化疗。随后患者参与了IMM 101-01研究，使用了IMM-101，并产生了一定的疗效。但好景不长，患者病情的稳定情况只持续了一年，2013年时，患者又出现了新的转移性肿瘤导致的小肠梗阻症状。此后患者停止了IMM-101治疗，并开始使用伊匹木单抗进行治疗，治疗的效果依旧惊人，患者迅速获得了完全疗效，且疗效持续了2年，直到2015年，患者因创伤应激出现了病情的复发，在接受相应的手术治疗后，直到今天，病人都未再出现黑色素瘤病情的复发或恶化。

患者是一名79岁的男性，于2014年被诊断为左侧颊部黑色素瘤（布雷斯洛厚度2.4 mm，未溃烂，BRAF野生型），同时，其左侧颈部还存在前哨淋巴结转移（无远处淋巴结转移）。在确诊后的几个月内，患者出现了心包淋巴结、肾上腺、肺和多个大型皮下转移病灶。由于患者的病情进展迅速，且年龄偏大，其开始使用IMM-101进行治疗，疾病也得到了初步的稳定控制。但是，患者的皮下转移灶最终还是出现了进一步的恶化，随后其停止了IMM-101治疗，并开始用帕博利珠单抗进行治疗，免疫治疗迅速展现出了神奇的疗效，病人的皮下转移病灶在第一次注射后的4天内就开始出现缩小，其疗效出现的非常及时。同时，所有的内脏转移病灶也在治疗开始6周后的CT检查中出现了影像学治疗效果，病人的完全疗效一直持续了18个月，目前仍保持良好。 

患者是一名63岁男性，于2016年7月被诊断为右上背部布雷斯洛厚度4.2毫米溃疡型BRAF野生型结节性黑色素瘤。于2016年9月行外科手术治疗，同时进行了前哨淋巴结清扫，并在2016年10月进行了彻底的淋巴结清扫。但是好景不长，患者的右小腿、右前臂和头皮上又发生了黑色素瘤的皮下转移。同时CT检测也显示其肺部也出现了转移病灶（至少有3个转移结节，较大的最长直径为1.6厘米），而后为了控制病情，患者参加了IMM 101-011研究，其开始接受纳武利尤单抗联合IMM-101的治疗。在整个联合治疗期间，患者都表现出了良好的耐受性，除了短暂性甲状腺功能亢进外并没有出现其他的严重毒副作用。在2016年8月的首次疗效评估中，患者就出现了轻微的治疗效果，到2017年12月，患者就通过联合治疗获得了完全疗效。

根据本次针对IMM-101临床应用的研究和免疫检查点抑制剂在黑色素瘤中的使用经验，Angus G. Dalgleish等人认为在这4例患者中，IMM-101增强了免疫检查点抑制剂的治疗效果，使免疫检查点抑制剂能够更好更快的发挥作用，而这一系列现象的出现很可能与IMM-101激活了与免疫检查点抑制剂治疗协同作用的互补途径有关。

而评估进一步IMM-101联合纳武利尤单抗在治疗转移性黑色素瘤患者安全性和有效性方面的临床试验（IMM 101-015）也预计将于2018年中期开始，相信其结果一定会给黑色素瘤病人带来更大的福音。