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Cell：颠覆性发现，淋巴结能促进癌症免疫治疗的成功？

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2023-03-27 来源 : 生物世界

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在癌症治疗时，通常会顺便切除肿瘤附近的淋巴结，以防止这些淋巴结中存在转移性癌细胞，从而导致癌症转移。癌症免疫疗法的出现，尤其是以PD-1/PD-L1为代表的免疫检查点疗法，改变了癌症治疗格局。但目前只有一小部分实体瘤患者对免疫治疗有反应，大多数免疫治疗的目的只是重新激活肿瘤中的T细胞，而在与肿瘤细胞的战斗中，往往会出现T细胞耗竭。

淋巴结本身也是T细胞生存和被激活的关键位置，那么，在进行癌症免疫治疗时切除淋巴结是否会影响免疫治疗的效果呢？

2023年3月16日，加州大学旧金山分校的研究人员在 Cell 期刊发表了题为：Dynamic CD8+ T cell responses to cancer immunotherapy in human regional lymph nodes are disrupted in metastatic lymph nodes 的研究论文【1】。

这项在头颈癌患者中进行的人体临床研究显示，在免疫治疗结束前保持淋巴结完整，可以提高对抗实体瘤的疗效。这项最新研究提示了我们，在免疫治疗中允许激活淋巴结的免疫反应，可以进一步推动免疫治疗的积极反应。

论文通讯作者 Matthew Spitzer 教授表示，在癌症治疗中，淋巴结通常被清除，因为它们往往是转移性癌细胞首先出现的地方，如果不手术切除，很难确定淋巴结中是否包含转移性癌细胞。而这项最新研究让我们重新思考治疗期间保留淋巴结的重要性。

他还表示，免疫疗法的目的是启动免疫反应，但当我们在治疗前切除附近的淋巴结时，我们实际上是切除了T细胞生存和可以被激活的关键位置。而支持切除淋巴结的证据来自于免疫疗法出现之前的早期研究。

研究人员一直在认为癌症免疫疗法通过刺激肿瘤内的免疫细胞发挥作用。而 Matthew Spitzer 团队在2017年发表于 Cell 的一项研究显示，免疫治疗药物实际上是在激活淋巴结【2】。

与免疫疗法增加肿瘤中的T细胞不同，淋巴结中的T细胞可能是血液中循环T细胞的来源。这些循环T细胞可以进入肿瘤并杀死肿瘤细胞。小鼠模型中的研究已经证明了完整的淋巴结可以抑制癌症发展。

现在，研究团队想进一步探索保留淋巴结是否也有助于人类癌症患者的治疗。他们选择了头颈癌患者进行研究，这是因为头颈癌的肿瘤附近淋巴结数量最多。

研究团队招募了12名肿瘤尚未转移到淋巴结的头颈癌患者。通常情况下，这些患者会接受手术切除肿瘤，可能还会进行其他治疗。在这项研究中，这些患者接受了免疫治疗药物阿替利珠单抗（Atezolizumab）治疗，这是由基因泰克公司开发的一款PD-L1单克隆抗体。

在治疗一两周后，研究团队检测了免疫治疗对患者免疫系统激活情况。研究团队在免疫治疗后切除了每个患者的肿瘤及肿瘤附近的淋巴结，并分析免疫治疗对肿瘤和附近淋巴结的影响。结果显示，在免疫治疗后，淋巴结中的抗肿瘤T细胞开始发挥作用，他们还发现患者外周血中CD4 T细胞数量增加。这表明了在有效的免疫治疗后，肿瘤内和全身的免疫激活明显。

研究团队表示，能够在病人免疫治疗后不久通过手术收集组织是一个很独特的机会，能够在细胞水平观察治疗对免疫系统的影响。

这项研究设计的另一个优势是，它允许研究人员比较治疗如何影响淋巴结转移或第二次肿瘤生长。之前没有人用这种方法观察转移性淋巴结，而这项研究让我们观察到，与我们在健康淋巴结中观察到的情况相比，转移损害了免疫反应。

研究团队表示，这可能是因为这些转移性淋巴结中的T细胞被免疫治疗激活较少。如果是这样，那就可以部分解释一些免疫疗法表现不佳的原因。尽管如此，免疫疗法还是促使了转移性淋巴结中的T细胞产生了足够的活性，因此，可以考虑在免疫治疗结束前保留淋巴结一小段时间。

论文通讯作者 Matthew Spitzer 教授表示，切除带有转移性癌细胞的淋巴结可能仍然很重要，但是在免疫治疗之前将这些淋巴结切除，可能就像救婴儿洗澡后把孩子和洗澡水一起倒掉。如果能在肿瘤切除前激活良好的免疫反应，那么所有这些T细胞都将保留在体内，从而识别并阻止癌症复发。接下来，研究团队计划研究对转移性淋巴结患者更好的治疗方法，使用更有效地重新激活淋巴结的免疫反应的药物。

论文链接：

doi.org/10.1016/j.cell.2023.02.021

doi.org/10.1016/j.cell.2016.12.022