横纹肌肉瘤是儿童和青少年最常见的软组织肉瘤，主要包括两种组织学亚型：腺泡状横纹肌肉瘤和胚胎性横纹肌肉瘤。Sequential 临床试验协作组定义了RMS的风险分层系统，旨在根据患者的复发风险个体化选择治疗强度。儿童肿瘤协作组定义的中等风险横纹肌肉瘤包括起源于预后较差原发部位的胚胎性横纹肌肉瘤，接受系统性治疗前不可切除，未合并远处转移或无论原发部位或可切除状态的无远处转移的腺泡状横纹肌肉瘤。VAC联合放疗和/或手术以及成为NCI自主的协作组中治疗年龄40岁以上的中等风险横纹肌肉瘤的标准方案。横纹肌肉瘤研究协作组和COG试验显示，对于中等风险的横纹肌肉瘤，即使联合阿霉素、异环磷酰胺和/或依托泊苷或拓扑替康，并不能改善患者的生存。此外，在诱导治疗阶段增加环磷酰胺的剂量也不能改善腺泡状横纹肌肉瘤和中等风险胚胎性横纹肌肉瘤的预后。

临床前研究显示，伊立替康连续处理横纹肌肉瘤动物模型可以取得较好的疗效，COG的一项II期研究中，长春瑞滨联合伊立替康用于初治转移性横纹肌肉瘤，取得了70%的早期缓解率，仅8%的患者出现早期疾病进展，均优于伊立替康单药治疗。II期COG ARST0121研究在复发性横纹肌肉瘤患者中对比了两种模式的伊立替康治疗（均和长春瑞滨联用）：每日给药连用5天 vs 连用5天，持续2周。两个给药方案的早期缓解率相似，这就支持了后续采用更为方便的每日给药连用5天方案。基于上述临床前研究和临床研究数据，COG进行了这一前瞻性的随机III期研究，ARST0531，以验证在VAC方案的基础上联合VI（长春瑞滨+伊立替康）治疗中等风险的横纹肌肉瘤的疗效，并评估UCT1A1基因型于VI毒性的相关性。

中等风险的横纹肌肉瘤定义为胚胎性横纹肌肉瘤或外胚叶间叶瘤、II和III期、临床3组、或未合并远处转移的腺泡状横纹肌肉瘤。入组患者随机分配接受VAC或VAC/VI治疗，在最初12周时，两个治疗组治疗的疗程和计划相同。在后续30周治疗中，VAC/CI方案分别在16、19、25、31和37周时采用伊立替康替代更生霉素和环磷酰胺。两个治疗组的治疗计划和化疗剂量总结见下图1和表1. 主要研究终点为无事件生存，定义为研究入组至疾病进展、复发、出现第二原发肿瘤或任意原因的死亡。

2006年12月26日至2017年12月7日，研究共入组了481例患者。其中33例患者中心实验室病理评估不符合入组标准。剩余448例符合入组标准的患者，随机分配至VAC组（n=222）和VAC/VI组（n=226），如图2.

图2. 研究入组流程图

448例符合入组标准患者的临床特征总结见下表2。与既往研究入组的中等风险横纹肌肉瘤患者的临床特征相似，大多数患者为男性（54%）、年龄1-10岁（61%）、白人（71%）。几乎所有的患者为晚期疾病（II或III期患者占91%），临床分组3组的患者占86%。最常见的原发部位为脑膜附近（46%），膀胱/前列腺（13%）。

表2. 患者的临床特征

在中位随访4.8年后，预估VAC组和VAC/VI组的4年EFS率分别为63%和59%，P=0.51，见图3和表3. 两组的4年OS率分别为73%和72%，P=0.80，见表3.各个组织学亚型患者单独分析，观察到相似的结果。

图3. 两组的EFS对比

表3. 两组的EFS和OS对比

共180例患者治疗失败，包括173例患者出现疾病进展或复发，3例患者进展前死亡。VAC组和VAC/VI组分别有4例和1例患者出现第二原发肿瘤。4年的局部复发率和局部淋巴结复发率分别为22.4%和5.7%。4年的远处复发率为18.0%。

表4总结了两组中发生率>10%的毒性。在第16-30周和31-43周时，VAC组的贫血和血小板减低较VAC/AI组更常见。在第1-15和16-30周时，VAC/AI组的腹泻较VAC组更常见。UGT1A1 7/7型患者的3-4度腹泻发生率较6/7型或6/6型患者显著更高，分别为42% vs 21% vs 10%。

表4. 两组患者的毒性对比

尽管临床前研究和早期临床研究结果均显示VI方案有较高的相应率，然而在VAC方案的基础联合VI方案并不能改善中等风险横纹肌肉瘤患者的EFS。安全性分析显示，VAC/VI方案相比VAC方案的安全性更优，提示应该选择VAC/VI方案作为COG III期研究的基础化疗方案。对于这类中等风险的横纹肌肉瘤患者，目前的治疗效果仍然不太乐观，仍需探寻新的临床试验设计和新的研究方案。