蔡清清

教授，博士生导师

中山大学附属肿瘤医院 淋巴瘤治疗中心
中华医学会肿瘤学分会青年委员会副主委
广东省女医师协会淋巴瘤专业委员会副主委
CSCO淋巴瘤联盟专家委员会委员
广东省抗癌协会血液肿瘤专业委员会秘书，委员
广东省抗癌协会血液肿瘤专业委员会青年委员会副主委
广东省抗癌协会淋巴瘤专业委员会委  员
广东省抗癌协会化疗专业委员会委  员
广东省杰出青年医学人才（第一批）

在亚洲国家和拉丁美洲部分地区，ENKL发病率高于西方国家；在中国，华南地区的发病率最高。在所有NHL-T细胞淋巴瘤中，结外NK/T细胞淋巴瘤发生率最高（占27.99%） 。

从发病机制上发现，ENKL和EB病毒，6号染色体HLA B1基因区域中的遗传变异位点rs9277378与NK/T细胞淋巴瘤发病关联最为显著， rs9277378与NK/T细胞淋巴瘤发病高度相关。ENKL治疗过程中常伴发嗜血综合征（HPS），病死率极高。中山大学肿瘤防治中心刘强教授及黄慧强教授等在Nature Medicine杂志发表了HPS相关研究成果，通过外显子测序发现存在于Toll途径进化保守信号介导因子（ECSIT）上的热点突变ECSIT-V140A，该突变激活NF-kB通路，促进NADPH氧化酶的活性，进而发生HPS。临床前研究提示，沙利度胺和地塞米松能有效抑制ECSIT-V140A突变引起的HPS（嗜血细胞综合征），并在2例NK/T合并HPS患者中得以证实。

ENKL常累及鼻腔和上呼吸消化道，少数表现为非鼻腔病变(如皮肤、胃肠道、睾)。由于隐匿性病灶会影响分期和治疗，因此临床需要注意鉴别，可采用PET/CT（首选影像学检查方法）或全鼻内镜来排除隐匿性鼻受累。

适当的组织病理学特征（血管侵犯和血管破坏），细胞膜CD3-，胞质CD3ε+，CD56+，EBER+；若CD56阴性，细胞毒分子和EBER应为阳性。

• NCCN指南推荐的Ann Arbor分期（临床上尚存争议）

• 韩国--分期

• 中国—分期（中山大学附属肿瘤医院）

表1  中山大学肿瘤医院基于多中心研究对ENKL进行分期

用中国-分期对患者行回顾性分析示，患者几乎分布于I-IV期，而用韩国-分期分析时，超过50%的患者处于I期。可见中国-分期合理性更高。

在早期基于接受CHOP方案或CHOP样方案治疗的ENKTL患者中建立的预后模型包括：国际预后指数（IPI）、韩国预后指数（KPI[分期、LDH、B症状、区域淋巴结受累]）、中国预后列线图（分期、LDH、年龄、ECOG、肿瘤原发部位 --似乎优于IPI和KPI预测OS）。基于非蒽环类药物治疗后的预后指数模型探索包括：PINK预后指数（年龄>60、分期III或V期、远处淋巴结受累、非鼻腔型）和PINK-E预后指数（PINK 4项+可检测EB病毒DNA滴度） 。

日本研究者在JCO发表的一项局限性ENKL RT-DeVIC治疗后的的预后指数多中心回顾性分析显示，治疗前可溶性白细胞介素-2受体升高是不良预后的独立因素，提示需要更强烈的治疗。其他预后不良因素包括低BMI（体重指数）、升高的RDW（红细胞分布宽度）、治疗后sPD-L1（可溶性程序性死亡配体1）水平和循环EBV-DNA 。

应以放疗为基础的综合治疗，序贯/同期化放疗/夹心式放疗均合适，化疗方案须含左旋门冬酰胺酶/培门冬酶方案（中山大学肿瘤防治中心共识）。

在I/II期ENKL的治疗中，临床治疗进行了一系列的探索。从单纯放疗、单纯含蒽环类药物化疗到放疗联合化疗，疗效均取得突破性提高。另外，基础研究发现了NK/T淋巴瘤疗效欠佳的主要原因，比如NK/T淋巴瘤细胞中多药耐药基因的表达、高P糖蛋白水平导致蒽环类、生物碱类耐药，而不受P糖蛋白影响的化疗药物，如左旋门冬酰胺酶可能潜在地提高有效率。基于此，中山大学肿瘤防治中心于2014年在Med Onco中发表的研究显示，GELOX方案优于CHOP或EPOCH方案。

在化疗剂量的探索中，2017年JAMA杂志发表了局部控制（LRC）与NK/T细胞淋巴瘤的生存相关性的回顾性分析（10个医学中心，1332病例），结果显示早期疾病患者的最佳剂量为50-52G，超过或少于此剂量治疗效果或毒副反应均劣于此范围。

在综合治疗途径同样进行了探索：JCOG0211-DeVIC研究方案中采用同步放化疗，与GELOX序贯化放疗可见其疗效无明显差异，但序贯化放疗的毒副反应明显少于同步放化疗。

对于此类患者，NCCN指南中推荐的治疗方案有AspaMetDex和SMILE，另外还有P-GEMOX。国内专家推荐SMILE或AspaMetDex为一般状况良好患者的一线治疗方案；而对于一般情况欠佳患者，推荐剂量调整的SMILE、AspaMetDex或P-Gemox或DDGP方案。

对比各个方案优劣势可以得出以下结论

• SMILE化疗取得了优异的疗效，但常出现严重的骨髓抑制和感染，低淋巴细胞数患者不推荐SMILE化疗。另一个明显的非血液学毒性是肾功能损害。

• AspaMetDex方案疗效与SMILE相当，安全性略胜一筹。

• DDGP方案与SMILE相比，疗效提高，毒性降低

• P-GEMOX方案中L-门冬氨酸酶被转换为培门冬酶，其毒性低于大肠杆菌来源的L-门冬酰胺酶，减少了L-门冬酰胺酶过敏反应的发生。

HSCT巩固治疗在ENKL的地位

对于局限期ENKL，不推荐造血干细胞移植(HSCT)作为一线巩固治疗。美国血液和骨髓移植协会建议：使用自体和异基因HSCT治疗化疗敏感的复发ENKL，或晚期ENKL的一线巩固治疗。以上均基于回顾性分析，并受专家意见的影响，需要进一步研究确定哪种HSCT最适合治疗ENKL。

表2  造血干细胞移植治疗ENKL的临床研究汇总

治疗复发/难治ENKL的新药

新药包括PD-1抑制剂、抗CD53单抗、沙利度胺、组蛋白去乙酰化酶抑制剂、西达本胺、抗CD30单抗、抗CD38单抗等。

2017年ASH会议中，黄慧强教授公布的前瞻性II期临床试验评估了两种剂量的西达本胺单药治疗（30mg 一周两次或每日10mg至少持续六周）对复发/难治 ENKTCL的临床反应和毒性。在12/15例疗效可评估的复发/难治ENKTCL患者中，中位随访时间3.7个月，4例CR患者超过6.9个月，并且仍处于无病生存状态。西达本胺作为单一药物治疗复发/难治ENKTCL有效，但两种给药方案之间的治疗反应差异尚未明确，仍需进一步验证。

ENKL的细胞疗法

一项全球II期开放性研究探讨了自体EBV特异性T细胞（CMD-003）在侵袭性ENKTCL的安全性及有效性。结果显示，基线有可评估病灶并接受CMD-003的8例患者ORR为50％，疾病控制率为67％。在6例患者中发现全血EBV DNA水平随初次细胞输注而升高，之后随着持续治疗而下降。 

对于新诊断的ENKL，需行PET/CT、血浆EBV DNA检查进一步确定分期及危险度。对于局限期，鼻腔型患者，若一般状况较好，可行序贯/夹心放疗+左旋门冬酰胺酶/培门冬酶为基础的化疗。对于广泛期及局限期非鼻腔型ENKL，需行以左旋门冬酰胺酶/培门冬酶为基础的全身化疗，加或不加放疗，达到CR的患者行自体干细胞移植。对于复发难治性患者，采用左旋门冬/非MDR依赖为基础的治疗方案，达到CR患者行HSCT，或选择新靶向治疗、西达本胺、PD-1抑制剂等。