杨申淼

副主任医师 医学博士

医学博士，北京大学人民医院，北京大学血液病研究所副主任医师
长期从事血液系统良、恶性疾病的临床与科研工作；主要专业方向：淋巴系统增殖性疾病包括：慢性淋巴细胞白血病、恶性淋巴瘤等
中华医学会肿瘤学分会淋巴瘤学组委员
中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会(CSCO）
中国抗淋巴瘤联盟委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会第一届中国慢性淋巴细胞白血病工作组委员
北京中西医结合血液学会委员
中国老年肿瘤学会淋巴血液学青年委员

杨申淼教授：当今免疫治疗时代，近2/3的弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者可达到临床治愈，预后较为满意，但仍有1/3的患者最终会难治复发。针对复发难治DLBCL患者，长期以来的治疗策略是先予以挽救性化疗，疗效达到部分缓解（PR）以上，则进行自体造血干细胞移植（ASCT），使患者获得长期缓解甚至治愈。

值得注意的是，难治复发患者仍需要进一步危险分层。例如，对于既往治疗未获得PR以上疗效的难治患者，即使予以新的挽救性化疗，可能也很难达到PR以上的疗效。研究表明，应用含利妥昔单抗的免疫化疗后，若患者在12个月内复发，即使予以高强度挽救性化疗后再进行ASCT治疗，长期生存仍很差；而这部分难治复发DLBCL患者就属于极高危组，很难通过常规的挽救加移植加巩固治疗获得疗效。

另一个值得注意的问题是，DLBCL诊断中位年龄在60岁左右，相当一部分的难治复发患者为老年人，一般状态较差、合并多种并发症，无进行ASCT治疗的机会。对于这类无法承受高强度治疗或无法从高强度治疗中获益的难治复发DLBCL患者，其治疗目前主要寄希望于新药或新治疗方法，这部分患者应首选符合条件的新药临床试验，若无合适临床试验再考虑其他治疗。

新药在难治复发DLBCL患者治疗中占有重要地位，近年来的新药相关研究也显示出惊人疗效，单药即可获得非常好的疗效，且疗效持续时间较长，这为既往被认为无希望的难治复发DLBCL患者带来希望。 

杨申淼教授：新药临床试验具有安全性、可靠性，不会对患者远期预后产生不良影响，因此目前国内外指南均推荐无有效治疗手段的患者首选临床试验。对于临床医生而言，只要患者符合临床试验的入组标准，一般也会首先推荐其参加临床试验。

目前，DLBCL相关的新药临床试验主要集中于小分子药物单药或与其他免疫治疗如PD1抑制剂等联合治疗，评估是否能获得更好的疗效。近年来，小分子药物的发展为DLBCL患者的治疗带来了诸多惊喜。

根据细胞起源，目前DLBCL-NOS可分为ABC亚型和GCB亚型。针对ABC亚型的难治复发DLBCL患者而言，来那度胺、伊布替尼单药治疗可使部分患者获益，其联合治疗的疗效目前正在研究中。例如，ROBUST研究探讨了来那度胺联合化疗一线治疗ABC亚型DLBLC患者的疗效。对于难治复发患者的治疗，常见的挽救性治疗方案R-ICE联合来那度胺的相关2期研究结果已发布，数据显示了该组合方案的安全性及有效性。另外，伊布替尼单药治疗ABC亚型DLBLC患者的缓解率达37%，疗效持续一定时间，并且相关研究正在探讨伊布替尼联合免疫化疗方案的疗效。

另外，目前也在开展免疫治疗如PD1抑制剂的相关研究。纵隔弥漫大B细胞淋巴瘤属于独特的侵袭性B细胞淋巴瘤亚型，其PD1表达以及JAK信号通路等与GCB和ABC亚型存在差异，是PD1抑制剂的适应证之一，这类复发难治的患者应用PD1抑制剂治疗获益的可能性更大。

总之，不管是小分子药物还是免疫治疗，基于对疾病本身特点的深入认识而设计有针对性的临床试验，将为患者带来更大的获益。