APL使用ATRA和三氧化二砷（ATO）为基础的治疗，现已成为一种不用移植即可治愈的疾病。意大利Lo-Coco教授团队报道了改变临床实践的APL0406研究，非高危组APL患者（白细胞计数≤10×10⁹/ L）可以仅使用ATRA和ATO治疗，无需化疗。北京大学血液病研究所研究人员也发现了类似结果，非高危组APL患者可实现缓解后仅使用RIF和ATRA无化学的家庭治疗模式。对于高危组APL（WBC计数> 10×10⁹/L）患者，国际上尝试尽量减少化疗的使用，使用ATRA、ATO和gemtuzumab ozogamicin（GO 吉妥单抗）或伊达比星（IDA）治疗患者的总生存（OS）为65%-87％。由于GO在欧洲以外的国家具有不可获得性，而ATO输注需要在医院进行，对高危组APL患者而言需要新的治疗方案。因此，北京大学血液病研究所研究人员尝试将治疗非高危组APL患者的“无化疗的缓解后家庭治疗模式”扩展到高危组APL患者。

自2014年4月至2016年9月，研究人员开展了一项单中心队列研究，旨在评估RIF和ATRA治疗高危组APL患者的有效性及安全性。20例高危组APL患者接受了RIF（60 mg/kg/d，分次口服）和ATRA（25 mg/m²/d，分次口服）作为诱导治疗方案的治疗，直至达到血液学完全缓解（CR）。对于治疗前WBC计数（10-20）×10⁹/L的患者，仅从第一天开始使用羟基脲（3.0g/d，分次口服），直至WBC计数小于10×10⁹/L。对于治疗前WBC计数超过20×10⁹/L的患者，从第一天开始使用羟基脲（3.0g/d，分剂量口服）和阿糖胞苷（200mg/d 静脉注射）以减轻疾病负荷直至WBC计数小于10×10⁹/L。根据既往研究报道，定义分化综合征及其严重程度。在诱导治疗期间，未常规使用预防分化综合征的药物。在疑似分化综合征早期，使用泼尼松（0.5mg/kg/d）或地塞米松（10mg/d静脉注射）直至相关症状和体征消失后持续至少3天。缓解后巩固治疗7个月，包括RIF（60 mg/kg/d，分次口服）4周后休息4周为1周期，共4个周期，ATRA（25 mg/m²/d，分次口服）2周后休息2周为1周期方案，共7个周期。本研究的主要终点是巩固后的完全分子学缓解（CMR），定义为PCR测定的PML-RARA阴性；次要终点包括完全缓解（CR）、无事件生存（EFS）、OS、安全性和医疗费用。截止到2018年1月，中位随访时间为33个月（范围为16-45个月）。

 本研究20例患者治疗后达CR的中位时间为30天（28-50天）。20例患者均接受了羟基脲治疗，其中16例患者同时接受了阿糖胞苷治疗，阿糖胞苷的中位给药时间为6天（3-14天）。诱导治疗期间，分别有0例和7例患者发生了3-4级肝脏不良事件和分化综合征。无患者发生血液学复发，2例患者在12个月和15个月时发生分子学复发，在接受原方案治疗后再次达到CMR，并且不需要进行干细胞移植也能长期保持CR。详见表1。

表1：本研究20例患者治疗前基线特征，治疗疗效及副作用发生情况。

本研究患者治疗后在3个月和6个月时的CMR率分别为85％和100％，详见图1A。本研究患者的3年估计OS和EFS分别为100％和89.4％（95％CI，75.49-100％），详见图1B。每例患者的总住院时间为25天（4-37天）；所有患者（100％，20/20）均完成了缓解后的门诊治疗；医疗总费用中位数为7540美元（5490-26530美元）；患者在缓解后治疗期间恢复了正常生活方式。

图1：A本研究患者达CR和CMR情况；B 本研究患者EFS和OS情况。

治愈所有APL患者的关键在于对高危组患者的治疗。澳大利亚lland教授团队将ATO、ATRA联合IDA方案诱导治疗，然后用ATRA联合ATO巩固治疗，5年OS为87％。美国MD.Anderson中心的Ravandi教授团队在单臂研究中证实了ATRA + ATO + GO无化疗策略的可行性和长期疗效，随机临床研究AML17证实了这一结论。摒弃传统细胞毒性药物的疗法具有潜在的优势，可以将早期死亡和发生远期副作用的风险降至最低。由于RIF的使用，使得“家庭治疗模式”在高危组APL患者中得以实现。

该研究表明，对于高危组APL患者而言，采用完全口服、无化疗的缓解后家庭模式治疗有效、方便且成本低。该治疗模式为高危组APL患者治疗的理想模式，但应对这些患者进行长期的临床和实验室的密切监测。

               

主鸿鹄

主任医师、副教授

北京大学血液病研究所主任医师
国际APL基金会专家委员会委员

中国研究型医院学会生物治疗分会副主任委员
近5年第一/通讯作者SCI论文24篇，影响因子323分,  NEJM 2篇、 《柳叶刀-肿瘤》1篇、 JCO  1篇、 Blood 3篇、Leukemia 1篇
主持科技部重大专项1项、国家自然科学基金2项、北京市科委重点项目1项
研究成果影响3个国际指南和3个国内指南
研究成果：主要在急性早幼粒细胞白血病和t(8;21)急性髓性白血病领域取得国际影响力的创新性成果。在国际上首次实现急性早幼粒细胞白血病“不化疗、不输液、缓解后家庭治疗“的理想模式，在达到高的根治率的同时显著提高了病人的生活质量，奠定了口服砷剂作为该病一线治疗的循证学基础，揭示了急性早幼粒细胞白血病治疗中砷剂耐药的新机制。明确了t(8;21) 急性髓性白血病的预后分子标记，通过危险分层的个体化治疗显著提高了t(8;21) 急性髓性白血病的疗效，证实HAA方案 是该类型白血病的最佳诱导方案。

急性早幼粒细胞白血病（APL）目前已成为不用移植即可治愈的疾病，中国血液学工作者作为主要贡献者在APL的根治之路上书写了辉煌的历史。治愈APL的关键药物维甲酸和亚砷酸均由我国血液学工作者首次应用于临床，开创了APL诱导分化治疗和凋亡治疗的先河，使得APL成为肿瘤治疗成功的典范。以上海瑞金医院的王振义院士、陈竺院士和陈赛娟院士为代表的“上海方案”成为根治APL的里程牌。

APL根据预后分为非高危组（低危、中危）和高危组，分别占80%和20%，目前对于非高危组APL的治疗，已经实现了“全程无化疗、仅用维甲酸和亚砷酸8个月方案”（Lo-Coco et al, NEJM 2013），6年存活率达到98%，成为国际APL治疗指南首选推荐方案(NCCN指南2013)。我们团队首次证实口服砷剂可以替代静脉亚砷酸（Zhu HH，et al. JCO 2013），随后通过小样本探索性研究证实了“全程无化疗、仅用口服维甲酸和口服砷剂8个月方案”的可行性（Zhu HH, et al. NEJM 2014），最近我们联手国内14家中心完成的大型随机对照研究进一步验证了“不化疗、缓解后家庭治疗模式”的有效性和安全性（Zhu HH, et al. Lancet Oncol 2018），得到了国际认可，并把该方案逐步推向国外。

而对于高危APL患者，早期死亡率高达10%~30%、复发率10%~15%，而成为根治全部APL的重要障碍，因此也成为国际血液学界临床研究的制高点，解决了高危APL的存活率问题是人类对APL的最后一战，具有重要的战略意义。

国外两个研究团队在该领域进行了研究，美国MD.Anderson 中心的Ravandi教授团队在单臂研究中证实了ATRA + ATO + GO单抗无化疗策略的可行性和长期疗效（Ravandi F, et al. JCO 2009）。澳大利亚Iland教授团队采用“ATO+ATRA+去甲氧柔红霉素”联合方案诱导治疗、ATRA 联合ATO巩固2疗程、后续ATRA-MTX-6-MP序贯维持2年的方案治疗，5年OS为87％（Iland HJ，et al. Lancet Hematology 2015）。但是患者的总生存率为65-87％。欧洲在2017年6月才启动了高危APL缓解后“不化疗、维甲酸联合静脉亚砷酸”的“阿波罗临床研究”。由于GO在欧洲以外的国家的不可获得性，而ATO输注需要在医院进行，因此新方案值得期待。

我们于2014年在非高危APL患者中实现了 “无化疗的缓解后家庭治疗模式”，当时考虑如果能将该模式扩展到高危组APL患者无疑是一大进步。2014年4月我们立刻启动这项单中心队列研究，至2016年9月完成20例高危APL的入组工作，中位随访时间为33个月， 3年估计OS和EFS分别为100％和89.4％，证实该方案有效、方便和医疗费用低（Zhu HH, et al. Blood 2018），使得该治疗模式成为高危组APL患者治疗的理想模式，达到国际领先水平。我们通过10余年系列研究成果，最终在全部APL患者中实现了“无化疗的缓解后家庭治疗模式”，让所有APL患者首次住院获得缓解后（1个月时间）即可正常工作生活，在保证高的根治率（>95%）的同时避免了反复住院化疗的痛苦，大大提高了病人的生活质量和医疗费用。