恩杂鲁胺为强效雄激素受体（AR）拮抗剂，醋酸阿比特龙为强效细胞色素P450抑制剂，可以一直雄激素的合成，单药治疗转移性去势抵抗的前列腺癌（mCRPC）患者可以导致90%以上的患者前列腺特异性抗原（PSA）下降。目前，已经获批用于既往未接受过化疗的mCRPC患者，且显示出显著的生存获益。然而，多数患者治疗后会出现耐药，mPFS为18个月左右，亟需有效的治疗策略来延长治疗疗效。PSA水平增高，提示AR靶基因的再次激活，通常提示患者再次临床进展。目前已经发现了一些耐药机制，可以分为配体结合依赖和非依赖的AR信号再次活化。既往一项单中心的单臂研究提示通过恩杂鲁胺联合醋酸阿比特龙，毒性可管理，且未观察到有意义的药物之间交互作用。

基于此，研究中开展了一项随机、双盲、安慰剂对照的PLATO研究，以评估恩杂鲁胺的耐药机制，既往认为其耐药是由于配体结合导致AR信号再次激活。研究者假设恩杂鲁胺和醋酸阿比特龙之间可能存在交互耐药，因此序贯使用可能疗效有限，接受恩杂鲁胺治疗后雄激素再次升高的患者可能会导致AR信号的激活，因此通过联合醋酸阿比特龙可以阻断这一适应性的闭环，再次活化恩杂鲁胺的治疗敏感性，相比于阿比特龙单药可能可以增加患者的获益。醋酸阿比特龙可以有效的抑制雄激素的合成，但研究者假设在接受恩杂鲁胺治疗后，AR水平增高的患者，孕酮、合成糖皮质激素和其他醋酸阿比特龙的配体都有可能导致AR活化和原发耐药，见下图1A。为验证这一假设，研究采用了新的试验模式，患者接受开放标签的恩杂鲁胺治疗，在既定出现PSA进展后随机分配接受醋酸阿比特龙联合安慰剂或醋酸阿比特龙联合恩杂鲁胺治疗（图1B）。醋酸阿比特龙联合恩杂鲁胺治疗可能不会抑制配体独立的AR再活化，包括因为AR剪接变体或糖皮质激素受体介导的耐药。为了进一步富集可能从醋酸阿比特龙联合恩杂鲁胺治疗中获益的患者，研究中排除了在13-21周内出现PSA升高的患者。

研究第一阶段，未经化疗的转移性去势抵抗性前列腺癌患者接受恩杂鲁胺（开放标签，每日160 mg）治疗，第13周和21周未出现前列腺特异性抗原（PSA）升高者治疗直至PSA进展（增长≥25%，最低水平≥2 ng/ml）。第二阶段，按1：1随机分配接受醋酸阿比特龙（每日1000 mg）和强的松（每日两次，5 mg），联合恩杂鲁胺或安慰剂（分别为联合组和对照组）直至疾病进展。分层因素为在第一阶段13周时，PSA下降>=30% vs 0-30%下降。主要研究终点无进展生存（PFS，研究期间有影像学进展或明确的临床进展或死亡），次要终点包括第二阶段中至PSA进展时间和PSA反应。

图1. PLATO研究的科学假设和研究设计

第一阶段共纳入509例患者，其中370例（73%）患者接受第一代抗雄激素治疗，151例（30%）患者接受固定记录的双磷酸盐或地诺单抗治疗，421例（83%）患者合并骨转移。在第一阶段接受恩杂鲁胺治疗的中位治疗时间为9.1个月，分别有377例（74%）和340例（67%）患者第12周时PSA下降>=30%和>=50%。总体而言，408例患者在13-21周时PSA水平稳定或下降，因此可以在PSA进展后进入第二阶段，共251例在第二阶段研究，随机分配治疗，截止日期为2016年10月7日。共126例患者分配至联合治疗组，125例患者分配至对照组，见图1B。每组患者均有1例未接受研究药物治疗，见下图2。至最后随访日期，未进入第二阶段的258例患者，84例（33%）继续恩杂鲁胺治疗，174例（67%）患者结束治疗，主要是因为疾病进展。进入第2阶段研究的251例患者，联合治疗组和对照组分别有27例（21%）和18例（14%）患者继续治疗。

图2. 研究入组流程图

联合组和对照组的中位PFS期为5.7个月 vs 5.6个月（HR 0.83，P＝0.22）；次要终点未见差异。既定的对PFS事件的分析显示，两个治疗组出现临床或影像学进展或死亡的患者比例存在差异。结果显示，联合治疗组出现临床进展的患者比例更高，而对照组出现影像学进展的比例更高，见表2。

图3. 联合治疗组和对照组的PFS对比

表2. 两组患者的PFS事件对比

因为研究未达到主要终点，因此所有次要终点分析均为探索性分析。在第二阶段，联合治疗组和对照组分别有124例（98%）和122例（98%）患者接受过基线后至少1次PSA检查。联合治疗组和对照组分别有1例（1%）和3例（2%）患者有确认的基线PSA下降>=50%，见下图4A。两组患者中位至PFS进展的时间均为2.8个月(HR 0.87; 95% CI, 0.62 to 1.24; P = 0.45)。两个治疗组在关于疼痛进展的发生率，ORR，至第一次接受后续抗肿瘤治疗的中位时间上无显著差异。

图4. 次要研究终点分析

在第一阶段，509例患者中有35例因为AE导致治疗中止。恩杂鲁胺治疗相关的任意级别AE包括乏力（34%）、皮疹（15%）。第二阶段，249例患者中，102例（41%）患者出现至少1个>=3级的AE，联合治疗组和对照组的发生率分别为45%和37%。联合治疗组最常见的>=3级的AE包括高血压（10%）和ALT升高（6%）；而对照组这两个AE的发生率分别为2%和2%。联合治疗组和安慰剂组分别有10%和3%的患者因为AE终止治疗。

PLATO研究评估了在接受恩杂鲁胺治疗过程中出现PSA升高的患者中，评估再次引入AR拮抗剂，即恩杂鲁胺联合醋酸阿比特龙治疗的敏感性。基于PLATO研究结果提示在接受恩杂鲁胺治疗后PSA升高的患者，不应该继续考虑恩杂鲁胺联合阿比特龙治疗。但因为本研究入组时排除了在接受恩杂鲁胺单药治疗期间13-21周内出现PSA升高的患者，因此无法评估长期单药恩杂鲁胺治疗的响应者。对PLATO研究进行探索性分子标志物分析，有望发现最有可能从联合治疗中获益的患者。