对于进行Allo-HSCT的R/R-cHL患者，抗PD-1单抗（Nivolumab或Pembrolizumab）具有免疫调节和增加移植物抗肿瘤效应（GVT）的作用。抗PD-1单抗通过激活和修复细胞毒T淋巴细胞（CTL）对肿瘤抗原的敏感性，从而实现肿瘤杀伤的目的。但抗PD-1单抗治疗对于接受Allo-HSCT的R/R-cHL亦存在弊端，例如抗PD-1单抗可能增加移植物抗宿主病（GVHD）及静脉闭塞性疾病（VOD）等不良事件的发生率。因此，对Allo-HSCT患者正确进行抗PD-1单抗治疗并非易事。 

病例1

患者女，28岁，诊断为原发难治性cHL。经过4个周期的ABVD方案一线治疗+预处理治疗（异环磷酰胺/卡铂/依托泊苷）后达完全缓解（CR），随后接受自体干细胞移植（ASCT）。并在ASCT治疗后予以CD30单抗Brentuximab（BV）进行巩固治疗。但令人遗憾的是，ASCT 9个月后，该患者再次出现疾病复发。在给予4个周期的抗PD-1单抗Nivolumab治疗后达部分缓解（PR）。那么，此类患者的后续治疗应如何开展？

目前研究显示，ASCT后复发的R/R-cHL患者中位OS通常不足2年，即便经过BV巩固治疗后仍难以避免复发的结局。临床试验结果表明，而抗PD-1单抗对于此类患者的ORR高达70%左右，可再次诱导R/R-cHL患者达PR或CR。因此，对于ASCT+BV后复发的R/R-cHL患者而言，推荐的正确治疗为抗PD-1单抗后桥接Allo-HSCT。

ASCT后复发的R/R-cHL患者是否适合接受抗PD-1单抗+Allo-HSCT治疗应综合取决于患者年龄、共存病情况及供体可及性等因素，而并不推荐将缓解深度作为唯一考量标准。由于抗PD-1单抗的安全性较为良好，因此推荐在抗PD-1单抗治疗的基础上进行Allo-HSCT，而并非将抗PD-1单抗停止后再进行Allo-HSCT。一旦决定进行Allo-HSCT治疗，则应当在6周前接受抗PD-1单抗。

为了降低抗PD-1单抗+Allo-HSCT导致的GVHD及VOD等不良事件，采用减低强度的预处理方案是较为推荐的。此外，目前最大型的一项临床试验结果显示，在39例进行抗PD-1单抗+Allo-HSCT治疗的R/R-cHL患者中，采用骨髓移植（11例）患者的GVHD发生率明显低于采用外周血干细胞移植的患者（28例），分别为0% vs 32%（P=0.04）。另外，Allo-HSCT后应用环磷酰胺（CTX）被证实为能有效降低GVHD发生率。因此，综上而言，我们推荐采用骨髓移植（而非外周血干细胞移植），然后给予环磷酰胺预防GVHD。在静脉闭塞性疾病（VOD）方面，推荐采用熊去氧胆酸进行预防。

另外值得注意的是，对于抗PD-1单抗+Allo-HSCT的R/R-cHL患者而言，临床医生应高度关注Allo-HSCT后早期并发症的发生，如早期严重的GVHD、VOD及非感染性发热等。一旦发现，应尽早给予免疫抑制治疗（如糖皮质激素等），对于GVHD等并发症的治疗干预应更为及时。

病例2

患者女，27岁，自体干细胞移植（ASCT）后复发的R/R-cHL。给予BV治疗达部分缓解（PR），随后给予减低强度的预处理方案（氟达拉滨+马法兰），之后序贯Allo-HSCT治疗。Allo-HSCT后给予米托蒽醌+他克莫司预防GVHD，180天后未发现GVHD，于是停用免疫抑制剂，但第220天时疾病出现复发。此时抗PD-1单抗是较为合适的后续治疗措施，权衡利弊后给予抗PD-1单抗Nivolumab 3mg/kg治疗复发，但Nivolumab治疗开始的第14天便出现了IV级肝脏急性GVHD。

目前，病例报告文献涉及的12例Allo-HSCT后复发的R/R-cHL患者中，应用抗PD-1单抗均至少达到部分缓解（PR）以上疗效，其中4例出现GVHD。 此外，在两项回顾性研究中，Allo-HSCT后复发的R/R-cHL患者应用PD-1单抗治疗的ORR可达85%（41/48），其中CR达48%（23/48）。 Nivolumab和Pembrolizumab相关的两项II期临床试验显示，ORR分别达69%和73%，CR分别为29%和28%。法国的队列研究显示PD-1单抗可使此类患者的中位PFS达20月。

teGVHD的发生与供体来源、预处理强度、既往GVHD病史以及GVHD预防措施等因素存在相关性。在两项回顾性研究中，共分析了12例Allo-HSCT+抗PD-1单抗治疗的R/R-cHL患者teGVHD情况，此12例患者均接受环磷酰胺（CTX）预防治疗，结果仅1例患者出现teGVHD。此外，另一项回顾性研究纳入20例此类R/R-cHL患者，其中13例接受ATG预防治疗，结果此13例患者中仅3例发生teGVHD。综上而言，我们推测诸如CTX或ATG等T细胞调节或消减的药物可降低teGVHD的风险率。

此外，抗PD-1单抗应用的时机早晚与teGVHD发生是否相关目前尚不十分明确，目前一般推荐在Allo-HSCT后180天内开始。而PD-1单抗应用剂量可能与teGVHD的发生亦有关联，在一项前瞻性研究中，纳入8例Allo-HSCT后R/R-cHL患者，其中6例接受1mg/kg Nivolumab，另2例接受0.5mg/kgNivolumab治疗。结果显示，1mg/kg组患者出现了因2例因teGVHD死亡，慢性GVHD发生率也更高。

在teGVHD的治疗方面，目前并无统一的金标准方案。从两项目前最大型的teGVHD治疗相关的临床试验中总结出，绝大部分teGVHD患者采用糖皮质激素进行治疗，其他的药物包括钙调节蛋白抑制剂、麦考酚酯、体外光化学治疗（ECP）、利妥昔单抗、ATG、巴利昔单抗以及西罗莫司等。

尽管治疗teGVHD的最佳方案尚无定论，但应用T细胞调节剂或消减剂进行早期干预是正确做法。若teGVHD对糖皮质激素反应不佳，我们推荐应用ATG、钙调节蛋白抑制剂+ECP作为teGVHD的二线方案。

目前，绝大部分R/R-cHL患者在Allo-HSCT前会接受抗PD-1单抗治疗，而Allo-HSCT后复发的治疗措施极为匮乏，因此抗PD-1单抗是此类患者推荐的治疗手段，尤其是对于既往无GVHD病史、复发时间距离Allo-HSCT>180天的患者。

对于预防及治疗teGVHD，我们推荐抗PD-1单抗应从小剂量开始进行治疗，例如Nivolumab以0.5mg/kg为起始量。一旦发现teGVHD，应立即停止抗PD-1单抗，并快速给予大剂量的糖皮质激素（2mg/kg/d）进行治疗。

总而言之，在目前Allo-HSCT后复发的治疗策略匮乏的前提下，抗PD-1单抗是较为重要的治疗手段。本文在患者筛选、移植治疗策略及移植并发症的管理方面进行了总结及推荐，对于R/R-cHL的治疗具有积极的规范化价值。