TGFB1基因产物TGF-β可通过刺激成纤维细胞迁移、增殖和胶原释放在正常和病理生理性纤维化过程中发挥作用，TGFB1 C−509T多态性能增加基因表达和血中TGF-β水平。回顾性研究显示，TGF-β能增加部分人群放疗诱导乳腺纤维化的风险，但近期RAPPER研究未能证实二者关系，不过该研究在纤维化评估方面存在欠缺。因此有必要进一步评估TGFB1 C−509T与乳腺纤维化风险间的关系。

本项研究拟前瞻性评估TGFB1 C−509T与放疗诱导乳腺纤维化间是否存在关联，纤维化评估采用医师报告的LENT/SOMA量表，与RAPPER研究中采用的CTCAE纤维化评分量表相比，可改善纤维化严重程度评估的敏感性。

本项研究中的乳腺癌患者均来自一项开放式随机临床研究，≥40岁，0-IIA期，接受保乳手术，术后放疗采用大分割WBI（42.56Gy，16个分割）与传统分割WBI（50Gy，25个分割）二种方式，暴露因素为TGFB1 C−509T多态性，放疗后至少观察3年，采用LENT/SOMA量表评估≥2级乳腺纤维化。

研究共招募287例患者，其中167例的TGFB1基因型和3年放疗诱导毒性的数据完整，其中89例（51%）患者具有至少一个拷贝的C−509T。12/87（13.8%）例具有C−509T和3/80（3.8%）例不具有C−509T的患者发生了≥2级乳腺纤维化，多变量分析显示只有C−509T和术后美观评分与乳腺纤维化风险明显相关。

本项研究显示TGFB1基因伴有至少一个拷贝C−509T时，患者在WBI后发生乳腺纤维化的风险增加，这种关系不依赖放疗分割方案以及术后或放疗前的美乳手术；而−509C纯合子可阻止WBI后的乳腺纤维化，因为本项研究中此种基因型的患者只有3.8%发生了≥2级纤维化，而C−509T患者则有13.8%发生了≥2级纤维化。此结果与既往报道结果相似，即−509C纯合子患者乳腺纤维化发生率低。本项研究首次前瞻性证实了基因因素与放疗诱导迟发乳腺纤维化相关。

确定放疗毒性的遗传风险因素研究中，最具挑战性的部分就是如何精准、敏感的定义放疗毒性结果。本项研究采用LENT/SOMA量表评估纤维化程度，有回顾性研究中采用该量表评估，证实了放疗诱导乳腺纤维化与C−509T有关。本项研究中具有明显临床意义的纤维化定义为LENT/SOMA 2级（“明确的密度与硬度增加”，与1级纤维化定义“几无可触及的纤维化”很容易区分）。

本项研究结果与前瞻性RAPPER研究结果相矛盾，RAPPER研究采用的CTCAE纤维化评分量表，1级纤维化定义为“触诊时密度增加”， 2级定义为“明显的密度增加、弹性很小”，1、2级间界线区分很模糊，造成评分不敏感，导致RAPPER研究中只有一例患者评为2级纤维化，因此该研究中遗传学因素对纤维化影响的检测效力非常有限。而本项研究的阳性结果则说明测量工具选择的重要性。

纤维化用作本项研究的主要终点，是因为它是多种放疗不良结果的基础，如不美观、功能减退以及影响生活质量。本项研究发现，C−509T增加乳腺纤维化风险，因此也增加不良功能性结果风险，导致乳腺萎缩、与纤维化相关的系列并发症，证实了结果间的临床相关性。

然而纤维化并非驱动影响乳腺外观、生活质量的全部因素，不良乳腺外观是多因素结果，不仅与放疗后纤维化相关，还与疾病本身、宿主因素、手术因素有关。本项研究观察到，放疗前美乳治疗与迟发纤维化风险间具有明显相关性，术后乳腺外观欠佳反映的是肿瘤解剖位置不佳、较差手术操作或伤口愈合不良，每个因素均可导致愈合过程的纤维化增加，因此推测这种致纤维化环境也增加放疗后迟发纤维化的发生。

C−509T基因型临床最有意义的应用在于可帮助放疗后乳腺纤维化风险评估，本项研究数据显示，−509C纯合子患者标准放疗后乳腺纤维化风险很低。例如预后良好患者决定是否进行瘤床补量照射时， C−509T是否存在可能就会提供有益信息。当然这一应用还需要前瞻性进一步研究。目前正在评估TGFB1基因型在淋巴水肿风险和乳腺重建中的作用。

本项研究虽然随访时间达3年，但纤维化及其它放疗相关毒性在3年后亦可发生，因此研究结果可能会低估C−509T作用；研究中患者人数较少会影响亚组分析结果，如种族分析显示，西班牙患者携带C−509T的比例很高，但因人数较少无法进一步评估，人数过少也影响−509T纯合子（只有14例患者）作用的评估；本项研究只纳入了早期乳腺癌、接受中等放疗剂量的患者，因此无法评估TGFB1基因型与局部进展期、炎症性或复发乳腺癌的纤维化或功能性结果间的关系。

总之，本项研究证实，早期乳腺癌全乳放疗后3年，C−509T增加≥2级乳腺纤维化风险（LENT/SOMA标准）、不良功能性结果风险，明确患者基因型有助于风险评估，并为发展治疗方法提供理论基础。