焦顺昌

教授

中国人民解放军总医院肿瘤中心主任
中国人民解放军总医院肿瘤内科主任
中华医学会肿瘤学分会常务委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事
北京抗癌协会副理事长
中国研究型医院学会肿瘤学专业委员会主任委员
全军医学科技委员会肿瘤专业委员会副主任委员

焦顺昌教授：目前有三个PD-1/L1抑制剂获得美国FDA和欧盟批准，用于晚期非小细胞肺癌的二线治疗，分别为Nivolumab，Pembrolizumab和Atezolizumab，均是基于对于标准二线治疗药物多西他赛的研究结果。Pembrolizumab被批准用于PD-L1 TPS ≥1%的二线NSCLC患者，而Nivolumab和Atezolizumab被批准用于未经选择的二线治疗患者。

• CheckMate-017和CheckMate-057研究显示，Nivolumab对比多西他赛用于晚期肺鳞癌和非鳞NSCLC二线治疗，可以显著延长患者的OS，mOS分别为9.2 vs 6.0个月，HR 0.62；95%CI：0.47-0.80（肺鳞癌）和12.2 vs 9.5个月，HR 0.75；95%CI：0.63-0.91（非鳞NSCLC）。

• KEYNOTE-010研究显示，Pembrolizumab 10mg/kg对比多西他赛用于PD-L1 TPS ≥1%的晚期NSCLC二线治疗，显著延长OS，mOS分别为12.7 vs 8.5个月，HR 0.61；95%CI：0.49-0.75。

• OAK研究结果发现，相比于多西他赛，Atezolizumab二线治疗的mOS达13.8个月，HR 0.73；95%CI：0.62-0.87，并且不论组织学类型和PD-L1表达水平，均具有OS获益。对于RECISTv1.1评价疾病进展的患者，继续使用Atezoilzumab治疗还可以获得12.7个月的生存期。

目前在我国，Nivolumab用于二线治疗的研究Checkmate-078已经在今年的AACR会议上进行了报道，这是在中国（亚洲）患者开展的肺癌免疫研究，依据这个研究结果Nivolumab已经于6月15日获得CFDA批准上市。Atezolizumab在中国的二线注册研究IMpower210已经完成，预计将在今年的WCLC上进行报道，依据这项研究结果提交注册审请，预期将于2019年下半年获得中国CFDA批准，成为第二个在中国批准用于NSCLC二线治疗的免疫检查点抑制剂。

焦顺昌教授：在今年的ASCO会议上有众多非常重要的研究，其中一个就是KEYNOTE-042研究。既往，在KEYNOTE-024研究中，Pembrolizumab单药对于化疗在PD-L1≥50%的患者中显示出PFS和OS的明显获益，单药免疫治疗成为这类NSCLC一线治疗的选择。KEYNOTE-042希望进一步扩大人群，将TPS ≥50%扩大到≥1%，研究结果显示，在主要终点TPS ≥50%，≥20%，≥1%中的OS均取得阳性结果，但是在TPS 1%-49%人群中，未显示出OS的明显获益；此外，KEYNOTE-042的PFS单药Pembrolizumab也未显示出明显优势。

KEYNOTE-024和KEYNOTE-042研究对比总结如下：

KEYNOTE-042和KEYNOTE-024研究的OS结果存在明显差异，仅仅是因为入组样本量增大导致的吗？可能不尽然，探索性分析发现TPS 1%-49%人群OS仅为13.4个月，与化疗组基本相似。我个人认为，对于TPS 1%-49%人群还应该进行进一步的分析。可以说KEYNOTE-042研究结果中显示的OS获益主要归功于TPS ≥50%的人群。因此，单药pembrolizumab仍然只推荐用于PD-L1高表达人群；对于PD-L1低表达人群，是否使用单药还需要结合患者年龄、一般情况、化疗耐受性等因素综合进行考虑。那么对于PD-L1高表达人群，是否考虑免疫联合方案？从IMpower150研究可以看到，贝伐珠单抗联合PC加上Atezolizumab在PD-L1高表达人群的OS达25.2个月，在PD-L1低表达人群的OS为20.3个月。KEYNOTE-189研究OS尚不成熟。但毫无疑问对于某些PD-L1高表达的患者，如肝转移、既往接受过TKIs的患者，免疫联合治疗不失为一种合理的治疗选择。对于高表达的人群应该如何进行联合治疗，期待将来的研究进一步清楚解释这一问题。

焦顺昌教授：这两项研究都非常重要，研究结果也给我们很多的启示。首先，IMpower150和KEYNOTE 189从研究设计上具有多项不同：第一，纳入人群不同，IMpower150全球共纳入1202位患者，既往接受至少1个TKIs的EGFR/ALK阳性患者允许入组，而KEYNOTE-189排除了EGFR/ALK突变人群；第二，联合方案不同，IMpower150对比的是目前野生型非鳞NSCLC的标准一线治疗方案贝伐珠单抗+PC方案，而KEYNOTE-189联合和对比的是培美曲塞卡铂方案；第三，分层因素不同，IMpower150预设肝转移亚组，此外还有性别和PD-L1表达，而KEYNOTE-189分层因素为：PD-L1表达、CBP/DDP和吸烟史，无性别分层；第四，IMpower150不允许交叉，但后续接受免疫治疗B组 vs C组为6.0% vs 35.5%，而KEYNOTE-189允许交叉，交叉率为41%。

从研究结果来看，IMpower150和KEYNOTE-189两项研究OS相似，共同证实了免疫联合方案在晚期NSCLC一线治疗中的地位。但是，KEYNOTE-189研究对照组的疗效明显较差，可能是KEYNOTE研究HR更好的缘故。

IMpower150研究是第一个免疫联合方案在晚期NSCLC一线治疗中PFS和OS均具有显著延长的III期研究，是免疫联合治疗在肺癌一线治疗中取得的重大进步。此外，IMpower150研究也是第一项随机研究显示在EGFR/ALK阳性人群，贝伐珠单抗联合PC方案加上Atezolizumab具有显著OS获益，死亡风险可以降低46%。对于EGFR阳性人群，JO25567等研究结果显示，A+T方案的PFS达16个月以上，IMpower150研究结果进一步佐证了免疫联合抗血管生成治疗具有明显协同增效作用。此外，虽然是四药联合方案，但是联合方案的耐受性是比较好的。另一项全球III期随机研究，IMpower132研究比较了Atezolizumab联合培美曲塞卡铂对比培美曲塞卡铂一线治疗非鳞 NSCLC，中国入组164例患者，研究结果将于2018年WCLC进行报道，这将是与KEYNOTE189进行比较的最合适的研究，期待这一研究结果的报道。

焦顺昌教授：免疫单药治疗中的PFS具有很强的预测性，患者的OS一般是PFS的近3倍。而联合化疗的病人中，患者的OS一般是PFS的近2倍。免疫治疗单药的PFS和化疗的PFS接近，如KEYNOTE-042研究中，单用免疫的PFS和化疗的PFS是很接近，但是患者的OS延长了，为什么？因为单用免疫治疗患者的OS是PFS的3倍左右。在化疗联合免疫的研究中，化疗联合免疫的OS并没有达到30个月，这是什么原因呢？这就引发我们思考化疗和免疫联合应用效果到底如何？这里缺少一个对照研究，单用免疫对比免疫联合化疗。

KEYNOTE-042研究给了我们很多提示，化疗带来的是近期的效果，虽然免疫单药治疗的ORR和PFS和化疗组相当，但免疫治疗的后期效果持续很长时间。目前的问题是，哪些病人需要单药治疗，哪些病人应该考虑联合治疗，尚未明确。免疫联合化疗的效果是肯定的，但是具体应该如何联合，值得思考。目前，化疗联合免疫治疗的研究很多，但很多研究设计还有待提高，我们应该从抗肿瘤作用的机理深入思考，有以下几点值得注意：第一，化疗的剂量应该减低，起到免疫刺激的作用即可。如PD-L1高表达的病人，免疫能起很到很强的作用，这时候化疗的用量一定要注意的。对于不适合进行免疫治疗的患者，免疫反应较差，这时候化疗应该做的比较正规。第二，化疗和免疫治疗的使用间隔，例如可以采用先化疗后免疫的模式，即前两个周期化疗不一定需要联合免疫，后两个周期再加用免疫，让免疫和化疗真正重叠的时间变短。此外，化疗对免疫系统的刺激，需要一定时间，而免疫治疗本身也有半衰期，应该在化疗对免疫系统刺激作用最强的时候给予免疫治疗。IMpower150研究是很有意义的，在免疫治疗的基础上加用抗血管生成抑制剂，可以改善肿瘤的免疫微环境，增强免疫治疗的效果，这是一个很好的组合，值得进一步研究。至于是否需要联合化疗，化疗用量，使用时机，还需要继续探索。后续还可以考虑去化疗的方案，单独使用免疫治疗联合抗血管生成治疗。第三，不同化疗药物对免疫治疗的影响是有区别的。

焦顺昌教授：解放军总医院肿瘤国际高峰论坛已经举行了8届，这是医院在肿瘤方面举行的品牌会议，我们非常重视。这个论坛每年都会邀请国际国内著名的、很有建树的一些肿瘤专家参会讲演。会议主要聚焦肺癌、乳腺癌、消化道肿瘤，梳理最新研究进展。解放军总医院在肿瘤领域每年主要有两个会议，一是高峰论坛，一是继续教育。两个会议的目的不一，高峰论坛强调传递最新进展，继续教育主要是系统梳理肿瘤治疗的规范。两个会议的听众，可能也不太相同，继续教育面向更基层的医生。今年的高峰论坛，我们邀请到中山大学肿瘤医院的徐瑞华院长担任共同主席，此外我们也邀请到国内肿瘤领域的知名专家以及国际上乳腺肿瘤、胃肠肿瘤和肺癌方向的比较著名的专家。如前两天我们邀请到NCCN肠癌指南的前任组委，和我们进行了比较深入的交流，受益良多。