黄仲夏

主任医师 教授  研究生导师

首都医科大学附属北京朝阳医院西院血液与肿瘤科主任
美国梅奥医院访问学者
世界中医药联合会血液病专业委员会常务理事
中国女医师协会血液淋巴专业委员会委员
中国老年学学会血液淋巴委员会委员
中国医药教育协会血液病专业委员会委员
北京抗癌协会中西医结合委员会委员
北京市骨髓增生异常综合症联盟专家
《白血病 淋巴瘤》等杂志编委
《中华内科杂志》等杂志审稿专家
中华骨髓瘤病友协会北京分会主席
“骨髓瘤病友”公共微信平台创建者

图1. EHA：希望治愈所有血液系统肿瘤

Bcl-2家族蛋白是一类细胞凋亡蛋白，在肿瘤的发生及转移中起着重要的作用。

Bcl-2抑制剂治疗血液病有3次突破性进展：1）2015年4月，Bcl-2抑制剂单药治疗伴del 17p的慢性淋巴细胞白血病；2）2016年1月，Bcl-2抑制剂联合去甲基化药物(HMAs)一线治疗不适合标准诱导治疗(高剂量治疗)的急性髓系白血病(AML)；3）Bcl-2抑制剂用于治疗难治性弥漫大B细胞淋巴瘤或滤泡性淋巴瘤。

而本次EHA会议的亮点则是，来自美国梅奥医院的Shaji Kumar教授报道了Venetoclax靶向治疗伴t（11; 14）复发/难治性多发性骨髓瘤的疗效。

Venetoclax是一种选择性、口服BCL-2抑制剂，可诱导多发性骨髓瘤细胞凋亡，尤其是在携带t（11; 14）的细胞中。在I期临床试验中，复发/难治性多发性骨髓瘤患者接受Venetoclax单药治疗，治疗期间可以加用地塞米松。该研究纳入66例患者，患者已接受中位疗程5次治疗（范围1-15）; 其中61％是硼替佐米和来那度胺双重耐药的患者，46％患者有染色体t（11; 14）改变。Venetoclax耐受性普遍良好。最常见的不良事件包括轻微的胃肠道症状如恶心等，但均在可耐受范围。

研究显示，Venetoclax靶向治疗复发/难治性多发性骨髓瘤，其总反应率（ORR）为21％（14/66），而15％获得了很好的部分反应或更好反应（≥VGPR）。大多数治疗反应者（12/14 [86％]）为存在t（11; 14）患者。在这一组中，ORR为40％，27％的患者达到≥VGPR。生物标志物分析证实，Venetoclax反应率与Bcl-2 mRNA表达率相关。每日剂量高达1200 mg的Venetoclax单药治疗安全性可接受。在复发/难治性多发性骨髓瘤患者中（主要是t[11; 14]异常），Venetoclax单药治疗证据充分、疗效良好。

总之，Venetoclax由于治疗多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞白血病、急性髓系白血病和难治/复发淋巴瘤独特的疗效被不同专家研究和讲解，因此在本次EHA会议中格外令人瞩目。

Murray MY等研究发现，伊布替尼（又称为伊鲁替尼或亿珂，ibrutinib）抑制BTK驱动的NF-κBp65活性，从而克服多发性骨髓瘤硼替佐米的耐药性。他们建立了硼替佐米耐药多发性骨髓瘤细胞系（n = 4），并使用来自硼替佐米治疗后复发患者的恶性浆细胞（n = 6）。结果发现，硼替佐米耐药多发性骨髓瘤患者细胞中Bruton酪氨酸激酶（BTK）活性增强，并且药物伊布替尼（0.5μM）或通过慢病毒miRNA靶向BTK干扰抑制BTK可使之前对硼替佐米耐药的多发性骨髓瘤重新获得敏感性，故生理相关浓度（5nM）可进一步治疗硼替佐米耐药的多发性骨髓瘤患者。对促生存信号的进一步分析揭示了NF-κBp65亚单位在多发性骨髓瘤硼替佐米耐药中的作用，因此BTK和NF-κBp65抑制的组合（药理学或通过进一步的慢病毒miRNA NF-κBp65干扰）也恢复了对硼替佐米的敏感性。因此，研究者开展了硼替佐米/伊布替尼联合治疗的临床评估，包括对单药硼替佐米耐药的患者。

在I阶段临床试验中，在复发或复发/难治性多发性骨髓瘤患者（包括硼替佐米和免疫调节剂在内的≥2种治疗方案）中，研究者探索了伊布替尼和卡非佐米±地塞米松的疗效。该研究入组43名患者，其中74％对硼替佐米耐药，23％有高危细胞遗传学异常。整体反应率为67％（非常好的部分反应，21％；严格的完全反应，2％），另有9％为最小反应。中位无进展生存期（PFS）为7.2个月，并且在顽固性和高风险患者中并无差异。研究显示，伊布替尼+卡非佐米显示出令人鼓舞的治疗反应率，毒性可控。

II阶段临床试验显示，伊布替尼治疗难治/复发多发性骨髓瘤具有独特新靶向作用。伊布替尼是一种每日一次的第一类口服共价Bruton酪氨酸激酶抑制剂。该研究在接受≥2个既往治疗方案的患者中，对伊布替尼±低剂量地塞米松开展了剂量检查，包括免疫调节剂。研究发现，伊布替尼+地塞米松在难治/多发性骨髓瘤中疗效较好，安全性和耐受性良好。

总之，伊布替尼治疗复发/难治多发性骨髓瘤患者显效良好，整体反应率高达67%，安全性可控，耐受性较好，值得临床进一步探索。

此外，骨髓瘤的免疫治疗依然是自2015年CD38单抗等在美国上市以来的热点，同时，双抗体（如抗BCMA和抗T细胞抗体）、双靶点Car-T疗法也是2018年EHA的一道靓丽的风景，值得关注。

图2. 骨髓瘤的肿瘤细胞为Car-T细胞的重要靶点

欲了解更多血液肿瘤相关资讯，与全国各地血液肿瘤医生交流、讨论，请扫描以下二维码，备注“血液肿瘤”，添加肿瘤资讯小助手-Dinna微信！