Emerging Biological Principles of Metastasis

人类癌症的多样性超过200种不同的疾病。尽管科学家们在癌症研究、诊断和治疗方面已经取得了重大的进展，但绝大多数晚期转移性疾病患者利用目前的治疗方案是无法被治愈的。约90%与癌症相关的死亡是由转移性癌症而不是原发性肿瘤导致的。

癌细胞从原发性肿瘤中“出走”并“定居”到远处组织中新的肿瘤位置涉及了多个步骤，整个过程被称为侵袭-转移级联（invasion-metastasis cascade）。这一系列事件包括原发性肿瘤细胞向周围组织局部侵袭（local invasion）、这些癌细胞渗入循环系统并在血性运输（hematogenous transit）中存活、通过血管壁进入远处组织的实质（parenchyma）、在这一实质部位形成微转移集群（micrometastatic colonies）以及最后一步“定居”（colonization），即微转移集群增殖形成明显的、临床上可检测的转移性病灶。

Dissemination of Carcinoma Cells.(A) Carcinoma cell dissemination occurs via two mechanisms: single-cell dissemination through an EMT (gray arrow) or the collective dissemination of tumor clusters (black arrow). Recent evidence suggests that the leader cells of tumor clusters also undergo certain phenotypic changes associated with the EMT.（图片来源：Cell）

Dynamics of Metastatic Evolution（图片来源：Cell）

尽管已有大量的研究揭示出了导致原发性肿瘤形成的详细病理机制，但与癌症转移相关的生物学基础目前仍然知之甚少。不过，已经出现的一些成果将帮助我们理解不同类型的转移是如何产生的，以及它们与相应原发性肿瘤的行为有多相似或不同。

在这篇2017年2月9日发表的题为“Emerging Biological Principles of Metastasis”的论文中，Whitehead生物医学研究所的3位科学家总结了揭示癌细胞扩散和转移背后机制（包括细胞机制和分子机制）的一些重要进展，并指出了已经出现的、有关转移的共同生物学原理（common biological principles）。

作者们强调，转移是导致癌症相关死亡的主要原因，然而这个复杂的过程仍然是癌症生物学中最少被理解的方面。更好的了解原发性肿瘤及其转移性“后代”（即转移性肿瘤）之间的生物学异同（尤其是在异质性、可塑性和耐药性方面）是非常迫切的事情。他们认为，这对开发专门用于预防或治疗转移性癌症的新途径和疗法是至关重要的。

mTOR Signaling in Growth, Metabolism, and Disease

1964年，前往复活节岛的一个加拿大探险队收集了一套土壤样本，目的是为了鉴定新型的抗菌剂。在从其中一个样本中分离出的细菌中，Sehgal及其同事发现了一种具有显著抗真菌、免疫抑制和抗肿瘤特性的化合物——雷帕霉素（rapamycin）。对该化合物的进一步分析显示，它之所以能发挥这些作用，部分是通过与肽基脯氨酰异构酶（peptidyl-prolylisomerase）FKBP12形成了一种功能复合体，从而抑制了细胞生长和增殖所需的信号转导途径。

1994年，一些生物化学研究发现，在哺乳动物中，rapamycin-FKBP12复合体的直接靶点是mTOR（mechanistic target of rapamycin），且mTOR是酵母TOR/DRR基因的同源基因。之后的20多年里，来自全球几十个实验室的大量研究表明，mTOR蛋白激酶是一种主要的真核信号网络，它能够协调细胞生长与环境条件，在细胞和有机体的生理机能方面起着基础性作用。mTOR信号异常与癌症、糖尿病的进展以及衰老过程有关。

The mTOR Signaling Network（图片来源：Cell）

Physiological Roles of mTOR（图片来源：Cell，点击图片查看大图）

mTOR in Cancer and Aging（图片来源：Cell）

在2017年3月9日发表的题为“mTOR Signaling in Growth, Metabolism, and Disease”的这篇综述中，来自Whitehead生物医学研究所的2位科学家总结了一些帮助我们理解mTOR功能、调节和重要性（主要是在哺乳动物生理学中）的近期研究进展，分析了mTOR信号网络是如何导致人类疾病的，并讨论了临床中靶向mTOR的疗法的当前和未来前景。

Metabolic Instruction of Immunity

免疫系统的细胞拥有特定的技能，这些技能对宿主防御和组织内稳态至关重要，但如果不加以适当控制，也会导致疾病。与体内的其他细胞不同，免疫细胞具有对环境信号做出反应的能力，并具有各种不同的功能。免疫细胞可以从休眠的“哨兵”变为致病菌杀灭“机器”，可以从一个组织迁移到另一个组织，可以调节表面受体的表达，可以分泌大量的效应分子，或对相邻细胞施加控制作用。在一次免疫反应（活性爆发）之后，这些特殊的细胞可能会死亡（在特定的环境中创造空间并限制组织损伤），也可能会回到“休眠状态”（该状态下，免疫细胞能够在较长时间内持续存在，以便进行二次免疫反应）。

免疫细胞的活化、生长和增殖、效应功能以及内稳态都是密切相关的，且依赖于细胞代谢的动态变化。而特定代谢途径的利用在一个层面上受生长因子和营养可用性的控制，在另一个层面上受内部代谢物、活性氧、还原和氧化底物的精细平衡的控制。

Tying Organismal Metabolism to Cellular Metabolism and Immunity（图片来源：Cell）

在2017年5月4日发表的这篇题为“Metabolic Instruction of Immunity”的综述中，来自Max Planck免疫生物学和表观遗传学研究所以及耶鲁大学医学院的科学家们探讨了免疫细胞及其所居住的组织环境之间的相关作用以及这些作用是如何影响免疫细胞代谢的、代谢又是如何指导免疫细胞的功能和命运的、这些关系又是如何形成组织内稳态和疾病病理学的。作者们认为，利用免疫细胞独特的代谢有望产生新的治疗靶点。

Putting p53 in Context

p53是在肿瘤病毒研究的高峰时期被发现的一种53 kD的宿主蛋白。最初，科学家们将p53归类为致癌基因，随后的研究证实，由TP53编码的野生型p53能够在细胞培养中抑制生长和致癌性转化，并且在人类肿瘤中失活的TP53突变是很常见的。不过，2010年的一项研究称，在许多癌症中，P53突变与患者预后不良有关。

The p53 Network（图片来源：Cell，点击图片查看大图）

Harnessing p53（图片来源：Cell）

2017年9月7日，来自Memorial Sloan Kettering癌症中心的两位科学家在Cell杂志上发表了题为“Putting p53 in Context”的综述。作者们指出，TP53是人类癌症中最常见的突变基因。从功能上来说，p53是由一系列应激刺激（stress stimuli）激活的，进而控制着一种异常复杂的抗增殖转录程序（anti-proliferative transcriptional program）。尽管p53网络的许多方面都被揭开了，但对于p53如何以及在何种背景下发挥其不同作用的清晰认识目前尚不清楚。该综述讨论了如何解释p53的不同活性及其功能障碍的后果，以及如何在癌症中修复它的肿瘤抑制活性。