Jessica S. Donington 

对早期非小细胞肺癌的护理景观不断发展。尽管近年来一些发展似乎不像近期发生的疾病那么戏剧化，但我们能够更早，更准确地诊断疾病的能力不断提高。我们对早期疾病的多样性以及如何更好地定制治疗以使其更容易被接受而不影响疗效提供了更多的理解。国际肺癌研究协会和胸腔肿瘤学杂志发布了这一年度更新，以帮助读者跟上这些重要进展。早期肺癌患者护理专家在多个领域提供了重点更新，包括筛查，病理，分期，手术技术和新技术，辅助治疗，放疗，监测，差异和生活质量。信息来源包括大型学术会议，已发表的文献或来自其他国际肿瘤学大会的未发表的新数据。

对于那些治疗胸部恶性肿瘤的人来说，这是一个激动人心的时刻，在过去的一年里肺癌研究和治疗取得了巨大进展。 这份年度报告已经进入第三年，而这个版本更专注于特定的疾病阶段。 我们很高兴召集早期非小细胞肺癌（NSCLC）的领导人，总结最近在早期发现，分子诊断，病理学，微创技术，亚肺叶切除术，淋巴结评估，辅助治疗，放疗方面的重大突破和重大进展 ，护理和切除后监测的差异。

最近的癌症统计表明，男性NSCLC的发病率正在下降，而女性发病率有所上升。韩国，肺癌手术的男女比例从2010年的2.1：1变为2014年的1.6：1。吸烟是肺癌的主要危险因素，但大约25％的非小细胞肺癌发生于从不吸烟者，尽管吸烟率低，东亚女性的发病率仍在增加。空气质量是一个重要因素，室内因素不通风的燃煤炉灶，烹饪烟雾，石棉，砷，氡和多环芳香烃是主要问题。同样，室外空气污染也与肺癌发展有关，中国和东亚国家的肺癌死亡率超过50％归因于环境微粒。然而，有证据表明不吸烟的NSCLCs源于不同的致癌过程，与被动接触无关，并且不同于与烟草暴露相关的肿瘤突变情况。亚洲不吸烟女性肺癌易感基因位点与欧洲吸烟者不同，表明肺癌的遗传易感性和病因可能在不同祖先起源之间不同，但主要与吸烟状态相关。全面的烟草控制计划正在降低吸烟男性肺癌的发病率。然而，非吸烟女性的致癌过程似乎并不相同，需要关注这一人群的未来研究。

低剂量CT（LDCT）肺癌筛查（LCS）继续发展，并且在2017年成为当前讨论和辩论的热点领域。与国家肺癌筛查试验（NLST）相比，ITALUNG研究未能证明与常规治疗相比肺癌特异性或总体死亡率显著降低。Tammemagi等使用PanCan风险模型确定筛查筛查。结果显示筛查人群中发现的癌症发病率和早期癌症的比例高于NLST。我们热切的期待NELSON试验的最终结果和包括UKLS参与者在内的汇总结果。

NLST数据的两项分析强调了继续筛查和随访的重要性。对于筛查阳性以及随后诊断癌症的患者中37％在基线筛查一年后被确诊。筛查基线阴性者，新结节的发生率为2-3％，癌症风险与结节大小相关。为此，评估和管理筛查中发现的新的和进展性肺结节的指南可能使这部分患者获益，因为最佳筛查时间间隔和风险分层仍在继续研究中。

其他研究为了解LDCT LCS的风险和收益提供了宝贵的贡献。在英国肺癌筛查试点试验中，筛查参与者戒烟的几率较高。此外，对COSMOS研究数据的分析显示，10年间5203例受试者接受放射检查。台湾和加拿大的成本效益研究也支持使用LDCT LCS。

尽管已证明疗效和可用性，但普查仍然滞后，医疗保健提供者和患者都需要接受教育。一些作者已提出有关LCS卫生保健提供者的知识空白的问题，这些领域应该被视为未来教育工作的机会。对于患者，在筛选标准和可用性方面存在差距，目前正在进行一项试验以调查患者引导对筛查的依从性，患者报告的障碍，社会心理问题和戒烟的影响。

2017年在Lancet Oncology 上公布了一份关于肺癌筛查的欧洲立场声明，欧洲中心启动了筛查项目，欧洲胸外科医师协会特别工作组最近发布了有关手术治疗的具体建议。

2015年世界卫生组织肺腺癌分类建议进行全面的组织学评估（CHA），以评估每种组织学亚型的百分比，并根据主要组织学类型对腺癌亚型进行分类。该分类具有预后分级系统，其将组织学模式分为3类：贴壁生长型（低级）；腺泡和乳头型（中间等级）以及实性和微乳头型（高级），这已被多项研究证实。提出了一些额外的病理组织学特征以进一步对复发风险进行分层，例如次级模式，有丝分裂计数，核级和肺泡间隙传播（STAS）。 STAS被定义为离散的细胞簇，位于肿瘤边缘之外的周围肺泡间隙内。已证明STAS与早期肺癌局限切除术后复发有关，并与高级组织学模式如固体和微乳头相关。然而，STAS在病理学家中并未被普遍接受，STAS可能是人为因素，这是对样本进行机械操纵引起的。 STAS的预后影响值得进一步研究，以确定它是否可用于帮助进一步分层早期肺腺癌复发风险。

全面的组织学评估及其风险分层已超出肺部肿瘤细分的应用范围。贴壁生长型等同于原位腺癌的共识导致对贴壁生长为主型肿瘤的病理分期进行修改。在第8版TNM肺癌分类中，对于亚实性病灶，只将侵袭性成分（非贴壁生长型细胞）用于确定肿瘤大小，从而改善预后判断。

CHA也被用来区分第二原发性肺腺癌和肺内转移瘤。最近一项涉及国际肺癌研究协会（IASLC）病理小组成员的研究发现，CHA在不同病理学家间具有很好的重复性；还有人提出CHA在某些病例（组织学类似）中不足以将同步/异时性肿瘤与肺内转移分开。因此，可能有必要纳入其他参数，如肿瘤的分子特征。

美国病理学家协会，IASLC和分子病理学会更新了他们的分子检测指南。新的建议包括所有腺癌患者接受ROS1检测；将ERBB2，MET，BRAF，KRAS和RET纳入新一代测序；IHC替代荧光原位杂交检测ALK和ROS1；使用EGFR T790M突变的5％灵敏度分析对EGFR抑制剂的继发耐药性；并且在组织受到限制或无法获得时使用cell-free DNA来“治疗”可靶向治疗的突变。

第八版肺癌分期分类于2017年1月1日在欧洲和亚洲采纳，并于2018年1月1日正式在全球推广，导致原发性肺恶性肿瘤的新分类和重新分期。虽然影响早期NSCLC的最明显的变化是将T（肿瘤）细分，但还需要注意N（淋巴结）分类与第七版TNM分期保持不变。如美国胸科医师协会（ACCP），欧洲胸外科医师学会（ESTS），欧洲呼吸学会（ERS）和欧洲胃肠内窥镜学会（ESGE）批准的细针穿刺技术（支气管内超声针吸引术（EBUS-NA），内窥镜超声针吸引术（EUS-NA）或联合手术）仍然是纵隔分期的首选检查方法。

2014年ESTS分期指南指出，对于非腺癌的周围型肺癌，长轴小于3cm，且没正电子断层扫描未见纵隔转移的证据的患者术前无需接受纵隔分期，该结论在571例NSCLC患者的回顾性研究中得到证实。

值得注意的是，最近IASLC分期数据库中包含的患者分析中观察到淋巴结分层的生存差异。淋巴结采样的彻底性，如手术中切除的淋巴结数量，在区域性研究中显示与早期（pN0和pN1）患者的N分层生存预测改善有关。在pN1患者中，检查3个或更多纵隔淋巴结可改善患者的预后。更准确的pN分期可能有助于发现pN2患者，从而使这部分患者从辅助化疗中获益。

为了解决术中无法触及的肺结节接受手术切除的问题，最近外科医生探索类很多新型手术技术。小结节定位不仅有助于早期切除，它最大限度地减少了诊断性切除术中不必要的肺实质损失，并且允许肺功能储备有限的患者进行肺实质保留手术。用于结节定位的新技术大致分为四类：1）术中影像辅助，如胸腔镜下超声；2）物理标记，如钩线，微线圈和iVATS基准点；3）与近红外（NIR）成像结合使用的染料；和4）分子靶点和合成性荧光团。

虽然无辐射是胸腔镜下超声的一个优势，但由于学习曲线长，组织穿透力有限以及图像质量不一致，结果一直性较差。相反，图像引导的标记如微线圈，钩线和基准点的放置已经取得了相当大的成功。一种新型手术技术，称为iVATS，同时利用杂交OR或CT引导基准点放置，并接受手术切除。术中近红外成像利用独特荧光团的荧光特性来增强手术时通过图像引导的“纹身”标记结节的可视化。近红外技术通过实现淋巴映射和前哨淋巴结识别产生额外的获益，可显著提高早期肺癌的预后和治疗价值。最后，分子靶向是肺结节定位的最新手术创新。全身应用的分子构建体（如表皮生长因子受体（EGFR）类似物，叶酸受体靶向荧光团和合成抗体偶合物）在肿瘤细胞内累积，形成高度特异性和独特的潜力，有助于术中切缘的评估。

尽管在开发初期，这些新颖的手术技术在手术室中显示出一定的前景。进一步改进将扩大它们的功效，将催生更安全，更精确和最有效的手术技术的进步。

VATS和机器人技术的微创方法在肺癌切除术中的应用不断取得进展。在2017年，越来越多的出版物描述了更复杂的切除术，选择性单孔，剑突下和微小叶切除法，以及初步研究结果。Yang等人报道了470例（172例机器人，141例VATS和157例开放）比较不同术式与相关临床参数和5年生存率的数据。他们认为临床I期NSCLC接受微创肺叶切除术与开胸手术患者的长期生存率相似。VATS和机器人手术与住院时间较短相关，而机器人手术与更多的淋巴结评估相关。在最近的美国国家癌症数据库分析中，Yang等人报道尽管VATS肺叶切除术与开放肺叶切除术相比住院时间较短，长期生存率相似，但VATS治疗患者仍少于接受开放肺叶切除术。

鉴于这些回顾性数据，许多人认为，比较不同的肺叶切除方法的前瞻性随机试验将是多余的。然而，该领域仍然面临着缺乏这些数据的挑战，怀疑者声称回顾性数据存在严重偏向微创的嫌疑。为了证实这一问题，Long等人进行了一项前瞻性随机试验。来自中国的425例符合条件的患者随机接受VATS或开胸手术治疗早期NSCLC。作者没有注意到住院时间，淋巴结切除数或发病率和死亡率方面的差异。呼吁进一步随机对照试验予以证实，然而，由于患者随机接受不同的手术方法，而众所周知的可行性问题阻碍了这些试验的进行。他们可能需要消除关于微创手术切除真正益处的所有疑问。

I期NSCLC亚肺叶切除术的选择性使用，通过对I期NSCLC异质性的认识加深理解。肺癌分期系统进一步将T1和T2以1cm进行细分，强调小病灶淋巴结阴性肿瘤的不同预后和治疗决策。2017年，癌症和白血病B组（CALGB）140503的短期手术结果将在2018年报道。这是自肺癌研究组以来北美唯一的一项比较肺叶切除术和亚肺叶切除术切除I期肿瘤的随机对照试验。与此同时，日本已经完成了一系列按尺寸和密度对肿瘤进行分层的试验。 JCOG 0201定义<2.0 cm和实行成份<0.25的毛玻璃结节为非侵袭性肿瘤。 JCOG0804/WJOG4507L研究了C/T<0.25肿瘤的楔形切除，JCOG0802/WJOG4507L比较了C/T>0.25肿瘤肺叶切除与肺段切除的结果，设计与CALBG试验相似。 JCOG0802/WJOG4507L今年的报道了短期结果。1106例随机患者的死亡率为0％。26％的肺叶切除术和27％的肺段切除术患者发生术后并发症（等级>2）。肺漏气在段切除术后更为常见，分别为6.5％和3.8％。FEV1在1年时的中位变化为-0.5％，5年无复发生存率为99.7％。

国家癌症数据库（NCDB）的分析证实了肺癌楔形切除中基本质量的重要性。在>7000例肺楔形切除术患者中，92％的患者手术切缘阴性，但46％未评估淋巴结，只有17％的患者淋巴结检查数>5个。倾向匹配分析显示切除的淋巴结数目增加和切缘阴性与生存期改善相关。

病理性淋巴结分期仍然是早期肺癌患者预后最强有力的预测指标，也是术后优化治疗的主要因素。伴有淋巴结转移的患者（pN1-N3）可从辅助化疗中获益，纵隔淋巴结受累者（pN2，N3）可能受益于辅助放疗。此外，淋巴结转移患者、部分不完全切除的患者可从辅助放疗中获益。为了对完全切除的pN2患者提出更明确的建议，需要等待欧洲随机对照试验LungART的结果。

越来越多的人认识到术前与术中淋巴结分期质量存在明显差异。虽然术前PET/CT扫描分期显著增加（>80％），但微创淋巴结分期技术（EBUS，EUS，TBNA，纵隔镜检查）和纵隔淋巴结清扫术，对分期的准确性有重要意义的手段仍然没有得到充分利用，导致在病理分期分期，辅助治疗的使用和预后方面存在差异。

术中淋巴结清扫的内在价值提示严格淋巴结分期可提高患者的预后。淋巴结分期越详细（例如由美国国家综合癌症网络（NCCN），UICC / AJCC设定的标准），患者的生存率越高，更容易区分淋巴结分期（pN0 v pN1 v pN2 ）。参与多学科治疗项目的患者分期更彻底，且可接受与分期相适应的治疗（包括早期肺癌手术）。

2017年提出具体的措施（NCCN推荐的切除质量[解剖性切除，切缘阴性，活检N1淋巴结和至少3站纵隔淋巴结]，以及实际－预期不完全切除率）与生存率之间的关系：两种快速评价手术质量的标准。

II-IIIA期NSCLC接受手术切除后，4个周期的含铂化疗仍然是辅助治疗的标准方案，可提供约5％的总生存（OS）获益。I期和> 4cm的肿瘤也可能从辅助化疗中获益。比较化疗联合治疗，E1505试验的结果显示顺铂联合长春瑞滨，吉西他滨，多西他赛或培美曲塞无OS或无病生存期（DFS）差异，同样的联合贝伐单抗后OS和DFS也无差异。正在进行的辅助JIPANG试验直接比较顺铂联合长春瑞滨与顺铂联合培美曲塞。对不能耐受顺铂的患者来说，卡铂是一种可选方案。

在外显子19缺失或外显子21（L858R）错义突变的患者中辅助EGFR抑制剂显示出希望，尽管尚未证实有总生存获益。在厄洛替尼辅助治疗的RADIANT试验中，EGFR突变患者亚组DFS和O无明显统计学差异。 ADJUVANT试验是第一个针对手术切除的II-IIIA期非小细胞肺癌使用2年吉非替尼 vs 4个疗程顺铂联合长春瑞滨辅助治疗显示DFS获益的III期试验。然而，生存数据仍然不成熟。目前正在进行几项有针对性的试验，其中最大的是ALCHEMIST试验，分别在EGFR突变，ALK易位或两者都没有的患者中研究辅助性厄洛替尼，克唑替尼或纳武单抗的疗效。

多项正在进行的试验探索辅助和新辅助治疗中PD-1/ PD-L1检查点抑制剂的疗效，其中22例患者术前接受2个剂量纳武单抗，结果提示有43％的主要病理缓解率。

最后，循环肿瘤DNA（ctDNA）有望更好地选择和鉴定患者接受辅助治疗。两项研究表明，NGS技术可以检测非小细胞肺癌患者的ctDNA特异性和敏感性高，且切除后ctDNA阳性患者的复发率较标准的影像学检查高。

立体定向体放疗（SBRT）是早期、不可手术NSCLC患者的标准治疗手段。美国肿瘤放射治疗学会发布了SBRT治疗非小细胞肺癌的指南。对于手术较SBRT风险高的早期可手术NSCLC，和中央型肿瘤强烈推荐接受SBRT。推荐SBRT作为全肺切除术后，肿瘤>5 cm，T3肿瘤侵犯胸壁，同时性多原发肺癌，以及作为放射治疗后的补救治疗。

两项前瞻性证实与常规放疗相比，SBRT提供了更好的疾病控制率。 SPACE是一项随机II期临床试验，对于不能手术的I期NSCLC患者，尽管预后因素有利于常规放疗，但OS和PFS没有差异，且SBRT组生活质量改善和毒性降低。

治疗后随访对CT筛查早期发现相关的生存益处至关重要。大多数涉及肺癌护理的主要医学社团都有随访。这些差异很大，尽管大部分支持在前两年频繁随访，相当于复发的高峰期，并且支持胸部CT超过CXR。NCCN指南提供了最广泛的参考，并于2017年更新，从“一刀切“转向根据分期和治疗情况制定策略。专家组建议，III期或IV期患者或放疗患者每6个月进行更频繁的监测（CT每3-6个月），I期或II期疾病或接受化疗的患者每6个月进行一次监测。

备受期待的IFCT 0302试验2017在ESMO上发布。这是第一次关于影像学监测的大规模前瞻性随机试验。1775例患者随机分为CXR和CT扫描，每6个月一次，随访2年，随后每年随访，中位随访时间为8.7年。该研究包括I-IIIA期患者，包括接受辅助治疗和新辅助治疗的患者。作者报道了一种趋势，CT可以早期诊断复发和第二原发性肺癌（SPLC），但无明显生存获益。他们的结论是，CT监测在头两年内对III期患者没有任何益处，并且假定这些患者有早期复发的倾向，这与新的NCCN指南支持更频繁的监测相矛盾。作者建议对所有分期患者进行年度CT监测。 IFCT的局限性包括异质性和需延长的随访时间以达到其临床终点。临床医生承认缺乏关于监测的高水平证据，但大多数人认为常规随访检查可以早期诊断复发（70％）或SPLC（84％），以便进行潜在的治愈性治疗。

个性化医疗时代将继续影响NSCLC对早期和晚期疾病的治疗。增加对早期肺癌遗传多样性的了解将有助于我们制定更适当地治疗方法，并随访个体患者和肿瘤。 生物标志物有助于更好地鉴定适合CT筛查的个体，区分良性结节和早期癌症，并识别惰性恶性肿瘤。 同时，我们所有的干预措施都变得越来越少，越来越容易接受; 改善短期结果，改善生活质量并与其他疗法融为一体。