野生型晚期NSCLC的标准一线治疗是以铂类为基础的化疗。对于PD-L1表达≥50%的NSCLC，pembrolizumab已取代化疗成为新的一线治疗选择。在II期临床试验KEYNOTE-021G中，pembrolizumab联合化疗提高了ORR，延长了PFS。

KEYNOTE-189为一项随机、对照、双盲设计的III期临床试验，入组616名初治的晚期非鳞NSCLC患者，无EGFR突变或ALK融合基因。患者按2:1随机入组到培美曲塞/铂类联合pembrolizumab组（200mg，每3周给药1次，连续4个周期），或培美曲塞/铂类联合安慰剂组。后续可使用pembrolizumab或安慰剂联合培美曲塞维持治疗，直至35个周期结束。如果安慰剂组患者出现疾病进展，允许交叉至pembrolizumab单药治疗。主要研究终点是OS和PFS，通过独立设盲的影像学评估委员会评估。

中位随访时间10.5个月，pembrolizumab联合化疗组12个月预计OS率为69.2% (95% CI, 64.1-73.8)，安慰剂联合化疗组为49.4% (95% CI, 42.1-56.2)；HR为0.49; 95% CI, 0.38-0.64; P<0.001。

OS亚组分析中，PD-L1的表达情况不同的亚组均观察到OS的改善。两组的中位PFS分别为：pembrolizumab联合化疗组8.8个月(95% CI, 7.6-9.2)，安慰剂联合化疗组4.9个月 (95% CI, 4.7-5.5)；HR为0.52;95% CI, 0.43-0.64; P<0.001。两组3级以上AE的发生率分别为67.2% vs. 65.8%。

无EGFR/ALK驱动基因突变的晚期初治非鳞NSCLC患者，在标准化疗培美曲塞/铂类基础上加用pembrolizumab可以显著改善OS，延长PFS（临床试验NCT02578680）。

专家点评

               

王俊

博士，硕士生导师

解放军济南总医院全军肿瘤中心副主任，博士，硕士生导师
现为CSCO理事、CSCO免疫治疗专家委员会副秘书长、中国医促会肿瘤姑息与人文关怀分会常务委员、山东免疫学会理事、山东免疫学会肿瘤分子标记物与靶向治疗专业委员会常务委员、山东省医师协会肿瘤精准医疗医师分会常务委员，曾在MD Anderson癌症中心访问学习。

王俊教授点评：

目前，以PD-1/PD-L1抗体等免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗（IO）在NSCLC中的应用已经全面开花：从晚期后线治疗发展至一线治疗，从晚期肿瘤发展至早期肿瘤，从姑息治疗发展至辅助、巩固治疗，从单药模式发展至联合模式，从非选择性人群发展至精准人群。

其中，免疫联合治疗是晚期NSCLC免疫布局的一个关键点。基于化疗可降低免疫抑制、促进肿瘤细胞抗原释放、诱发特异细胞免疫应答、诱导肿瘤细胞免疫原性死亡的理论基础，在既往化疗方案的基础上增加免疫治疗有望获得更高的缓解率，并扩大受益的患者群。

虽然前面已有KEYNOTE-021G试验的阳性结果，FDA也加速批准了pembrolizumab联合培美曲塞+卡铂用于初治无EGFR/ALK突变非鳞晚期NSCLC的一线治疗，但本次NEJM公布的KEYNOTE-189试验数据仍然有非常重要的意义。

第一，巩固了PD-1抑制剂联合化疗在非鳞、无驱动基因突变晚期NSCLC一线治疗中的地位。非鳞、无驱动基因突变晚期NSCLC患者之前只能选择化疗，II期KEYNOTE-021G结果报道后，PD-1抑制剂联合化疗成为新的一线选择。

KEYNOTE-189属于III期研究，研究终点将有效率成功转换为生存，PFS和OS双双获益，不仅复制了KEYNOTE-021G结果，而且其阳性结论更加强化和巩固了免疫联合化疗选择。免疫联合化疗已深入人心。

第二，完成了pembrolizumab在非鳞晚期NSCLC治疗中的全面布局。Pembrolizumab从KEYNOTE-001开始，一路顺风顺水，目前已经批准治疗非鳞、无驱动基因突变晚期NSCLC，既涉及二线，也涉及一线；既可以单药，也可联合；既可以通过PD-L1检测来筛选一线和二线治疗的最佳人群，也可以不用分析PD-L1表达直接上联合治疗。

此外，如果KEYNOTE-407研究达到主要研究终点，pembrolizumab联合化疗将鳞癌纳入囊中，从而实现无驱动基因突变NSCLC的全覆盖；KEYNOTE-001研究大样本的回顾性数据还提示放疗可能是pembrolizumab联合治疗的另外一个“最佳搭档”。

第三，丰富了联合治疗时化疗方案的选择。KEYNOTE-021G选择的是培美曲赛加卡铂，KEYNOTE-189中铂类药物可以是卡铂或顺铂，铂类药物选择的多样性比较适合中国实际，虽然在KEYNOTE-189试验中大部分的患者使用的是卡铂（72.2%）。

KEYNOTE-189研究设计严谨，顺利达到研究终点，但双药联合也衍生出许多须要讨论和解决的问题。

一、PD-L1预测疗效的问题

对pembrolizumab而言，22C3抗体检测的PD-L1表达相伴始终，是最佳的预测标志物。本研究中，生存的亚组分析显示，PD-L1表达＜1%的亚组也能从pembrolizumab联合化疗中获益（联合组ORR为32.3%），只是相比较于PD-L1表达≥1%的患者，获益程度较小，这与单药二线pembrolizumab治疗的结果一致。那么将来PD-L1表达＜1%的人群考不考虑联合治疗？另一方面，对PD-L1表达≥1%的患者继续分层，很明显表达≥50%的患者联合治疗疗效优于表达1-49%的患者；结合近期KEYNOTE-042研究一线pembrolizumab单药获益的数据，PD-L1表达介于1%和49%之间的这部分人群，究竟选择单药还是联合？或者两者均可选择？PD-L1>50%表达的人群已经有了pembrolizumab单药，联合治疗到底处在什么样的地位？此外，本研究中，肿瘤突变负荷（TMB）的分析并未纳入其中，期待将来能有探索性的标志物数据公布。                                         

二、生存数据与KEYNOTE-021G有较大差距

KEYNOTE-189研究中，虽然PFS提升的数值与KEYNOTE-021G相当（约4个月），但在两组中的绝对值（8.8 vs. 4.9个月）均低于KEYNOTE-021G试验（13.0 vs. 8.9个月），也低于KEYNOTE-024单药的数据（10.3 vs. 6.0个月）。即使在PD-1>50%的人群中，PFS绝对值也不高（9.4 vs. 4.7个月）。分析原因可能与纳入的患者数有限和基线数据有关，与KEYNOTE-021G比较，KEYNOTE-189试验有较多的脑转移患者，有吸烟史的患者也较多。

三、年龄与联合治疗的关系

亚组分析中也探索了年龄和免疫联合化疗的关系。OS亚组分析中，老年患者（≥65岁）vs. 年轻患者（＜65岁），均有OS的获益，但年轻患者OS获益更多。PFS亚组分析中，老年患者PFS的HR似乎有获益（HR=0.75，95% CI, 0.55-1.02），但未达到统计学差异。年龄与联合免疫治疗疗效的关系需要进一步探索。

四、纳入人群的问题

KEYNOTE系列研究纳入的患者以西方人为主，亚洲患者参与较少。亚洲人群驱动基因突变率高，个体免疫特征与西方人是否不同尚无数据。本研究两组入组了极少数的东亚患者，其比例分别为1%与2.9%，这个数字甚至大大低于KEYNOTE-024（两组分别为13.6%、12.6%）和KEYNOTE-021G（两组均为8%）研究。由于入组人数较少，所以亚裔患者使用该方案是否获益，还有待进一步的临床验证。期待将来亚洲人群使用pembrolizumab的回顾性大数据，或设计类似于CheckMate 078的研究带给我们答案。

五、联合治疗的毒性问题

KEYNOTE-189试验中，虽然3-5级的毒性事件发生率相当（67.2% vs. 65.8%），但联合组3-5级的免疫相关毒性发生率为8.9%，联合组有较多的患者终止了治疗（13.8% vs. 7.9%）。联合组患者出现肾毒性的风险也显著高于对照组(5.2% vs. 0.5%)，但目前还无法明确肾毒性增加的原因，因为尚未公布接受顺铂化疗（27.8%）的患者在两组中的分布情况。将来免疫联合化疗的肾毒性问题需要进一步关注和探索。

综上所述，目前免疫检查点抑制剂单药疗效有限，在缺乏准确预测疗效标记物的背景下，凭借着可观的疗效，免疫联合化疗在临床中获得了先机。但是，我们也应该看到，双药联合仍存在的一些问题，如患者选择、联合药物选择、剂量优化、毒副反应的控制等。不同的PD-1抑制剂可能作用不全相同，PD-L1抑制剂的联合模式也需要积极探索，例如针对晚期一线NSCLC的Poseidon研究正在进行，将durvalumab+tremelimumab+标准化疗与durvalumab+标准化疗、标准化疗头对头进行比较，以及PD-1抑制剂联合IDO抑制剂的临床试验等。从长远角度来讲，也只有将这些问题一一解决，在毒副反应可控的前提下，免疫检查点抑制剂治疗的疗效才能进一步改善，患者才能最大程度获益。