张晓实

教授

主任医师，博士生导师
中山大学附属肿瘤医院生物治疗中心副主任
中山大学附属肿瘤医院黑色素瘤单病种首席专家
广东省抗癌协会黑色素瘤专委会主任委员
广东省医院协会肿瘤防治分会副主任委员和肿瘤免疫治疗专委会主任委员
中国临床肿瘤协会黑色素瘤专委会委员

2018年黑色素瘤NCCN指南第二版推荐的III期皮肤黑色素瘤辅助治疗包括：

1. 观察。

2. 大剂量干扰素辅助治疗1年。

3. peg-IFN辅助治疗5年。

4. 伊匹木单抗（ ipilimumab）辅助治疗3年。

5. 生物化疗3程。

6. PD-1抗体纳武利尤单抗（nivolumab）辅助治疗1年。

2018年４月默沙东公司在AACR年会上公布了PD-1 抗体帕博利珠单抗（Pembrolizumab）辅助治疗III期皮肤黑色素瘤的临床研究（Keynote054，简称KN054）结果，为热闹的III期皮肤黑色素瘤辅助治疗再添新证。

在上述６个选项中，生物化疗毒性大，伊匹木单抗（ ipilimumab）费用高和毒性大，而peg-IFN没有在中国上市计划。未来在中国市场上III期皮肤黑色素瘤的辅助治疗将是大剂量干扰素和2个PD-1 抗体之间的角逐，尤其是2个PD-1抗体之间的较量(表1）。

表1 KN054和CM238研究的比较

免疫治疗患者生存曲线的特点是“拖尾现象”，指在随访过程中经过某个时间节点后患者的生存率不再随着时间的延长而进一步降低。因此，要获得免疫治疗药物辅助治疗的OS需要较长时间，不利于将新药及时推荐给患者。此外，随着新药有效性的提高，肿瘤转移复发后的后续治疗会显著干扰辅助治疗对OS的贡献。Suciu 分析13项干扰素辅助治疗II、III期皮肤黑色素瘤和一项伊匹木单抗（ ipilimumab）辅助治疗III期皮肤黑色素瘤临床研究中RFS与OS的关系，观察到RFS的相对危险度（HR）等于或小于0.77预示OS将是阳性结果。KN054和CM238的RFS的相对危险度分别为0.57和0.65，预示2项研究的OS将是阳性。

2. 干扰素辅助治疗还有价值吗？

与安慰剂相比，干扰素辅助治疗的相对复发风险为0.90，明显高于PD-1抗体。Ives汇总分析15项干扰素辅助皮肤黑色素瘤治疗的临床研究，观察到干扰素对患者5年和10年生存率的改善分别为3%和2.8%。干扰素对OS的影响与患者性别、年龄、原发灶部位、肿瘤厚度、淋巴结受累无关，也与干扰素剂量无关。与OS唯一相关的因素是原发灶溃疡。干扰素使原发灶溃疡者的5年生存率提高8%，无溃疡者提高1%。有趣的是，帕博利珠单抗（Pembrolizumab）仅使原发灶溃疡者受益，而纳武利尤单抗（nivolumab）使无溃疡者受益，貌似有溃疡者不能从纳武利尤单抗（nivolumab）辅助治疗受益。需要注意的是，CM238研究的对照组是伊匹木单抗（ ipilimumab）。EORTC 18071研究证明，与安慰剂相比，伊匹木单抗（ ipilimumab）使原发灶溃疡者受益，故而纳武利尤单抗（nivolumab）使原发灶溃疡者受益。因此，在原发灶无溃疡的患者中纳武利尤单抗（nivolumab）优于干扰素。对于原发灶溃疡患者而言，干扰素、帕博利珠单抗（Pembrolizumab）和纳武利尤单抗（nivolumab）三足鼎立。大约50%中国黑色素瘤存在原发灶溃疡，在相当长的一段时间内，辅助干扰素治疗仍是中国患者的选择。

3. BRAF V600型突变患者如何选择辅助治疗？

在III期皮肤黑色素瘤患者中，BRAF V600突变者容易转移，死亡风险是BRAF野生型患者的3倍。没有证据显示干扰素辅助治疗能降低此类患者的复发风险，纳武利尤单抗（nivolumab）也不能降低其复发风险。但是，帕博利珠单抗（Pembrolizumab）可降低BRAF V600突变者的复发风险。因此，BRAF V600患者辅助治疗不仅可以选择Dabrafenib联合Trametinib，还可以选择帕博利珠单抗（Pembrolizumab）。

4. 为什么PD-1抗体辅助治疗使PD-L1阴性患者受益？

CM238观察到不仅PD-L1阳性患者从纳武利尤单抗（nivolumab）治疗受益，而且PD-L1阴性患者也受益。KN054研究却没有观察到PD-L1阴性患者从帕博利珠单抗（Pembrolizumab）治疗中受益。PD-1抗体解除PD-L1对T细胞的抑制，PD-L1阳性患者才应该有效。但是，PD-1抗体的生物学效应是多方面的。PD-1抗体还可以促进T细胞浸润肿瘤组织，浸润的T细胞释放干扰素γ，干扰素γ诱导肿瘤细胞表达PD-L1。只要肿瘤细胞的干扰素信号通路正常，PD-1抗体可以使部分PD-L1阴性患者受益。由于PD-L1分析方法的差异，应该谨慎看待PD-L1阴性患者不能从帕博利珠单抗（Pembrolizumab）辅助治疗受益。尽管PD-1抗体辅助治疗无需参考PD-L1表达水平，在PD-L1阴性患者设计以PD-1抗体为基础的联合治疗更为合理。

5.肿瘤负荷对PD-1抗体疗效的影响？

CM238研究中IVM1a和IVM1b患者不能从纳武利尤单抗（nivolumab）辅助治疗中受益，提示肿瘤负荷是一个影响疗效的关键因素。令人困惑的是，KN054研究中IIIA期患者也不能从帕博利珠单抗（Pembrolizumab）辅助治疗受益。由于CM238 研究没有入组IIIA期患者，目前无从推论肿瘤负荷与PD-1抗体疗效的关系。

6.中国患者能否直接参考KN054和CM238 研究结果？

西方黑色素瘤主要分布在头颈躯干和肢体有毛囊部位的皮肤，而中国黑色素瘤主要分布与手掌、足掌和甲床等无毛囊部位的皮肤和粘膜，分别称为肢端型和粘膜型黑色素瘤。肢端型和粘膜型黑色素瘤的特点是起病与紫外线暴露无关，肿瘤突变负荷较低，PD-1抗体有效可能性较低。因此，如果是头颈躯干和肢体皮肤黑色素瘤，可以参考KN054和CM238研究选择PD-1 抗体辅助治疗。如果是肢端型和粘膜型黑色素瘤应谨慎选择PD-1 抗体辅助治疗。

CM238 研究入组少量肢端型和粘膜型黑色素瘤，没有观察到PD-1抗体优于伊匹木单抗（ ipilimumab）。因此，在没有获得循证医学证据前，如果肢端型和粘膜型黑色素瘤患者考虑采用PD-1抗体辅助治疗，应该先评价是否为PD-1抗体优势人群。

综上所述，PD-1 抗体辅助治疗显著降低III期头颈躯干和肢体皮肤黑色素瘤患者的复发风险，有可能延长总生存时间，优于干扰素。就临床病理特征而言，如果原发灶无溃疡，可选纳武利尤单抗（nivolumab）。如果原发灶有溃疡，干扰素、纳武利尤单抗（nivolumab）和帕博利珠单抗（Pembrolizumab）均是候选药物。如果BRAF V600型突变，候选药物是帕博利珠单抗（Pembrolizumab）或Dabrafenib联合Trametinib。如果肿瘤细胞不表达PD-L1，候选药物为纳武利尤单抗（nivolumab）。

如果考虑PD-1抗体辅助治疗肢端型或粘膜型黑色素瘤，应该通过二代测序等技术手段，筛选PD-1 抗体优势人群，再参考上述临床病理特征选药。