近5年来，对慢性粒细胞白血病（chronic myelogenous leukemia，CML）的研究已从酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine Kinase Inhibitor，TKI）研发转为可以安全停药患者的筛选。然而，CML患者中有相当一部分年龄不超过50岁，因此临床治疗时必须关注其计划生育相关考虑。对于男性而言，TKI对生育似乎影响不大；但对妊娠期女性而言，TKI会导致死胎、流产、胎儿畸形的几率增加，因此强烈建议接受TKI治疗的女性要避免妊娠。

最近有研究表明，对于达到完全分子学反应（complete molecular remission，也称为MR4.5）的患者，约40%可安全停药且无复发，因此这部分患者能否正常妊娠成为一个值得关注的问题。基于此，纪念斯隆凯特琳癌症中心Berman等在美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology）官方期刊Journal of clinical oncology发表了相关综述，【肿瘤资讯】编译介绍如下。

目前用于治疗CML慢性期的五种口服TKI中，仅有2001年获批的第一代TKI伊马替尼（imatinib）、2007年获批的第二代TKI达沙替尼（dasatinib）和尼洛替尼（nilotinib）可用于一线治疗。2013年获批的第三代TKI伯舒替尼（bosutinib）和帕纳替尼（ponatinib）仅被批准用于前述药物无效或耐受的情况。

目前，全世界广泛应用的疗效评估方案为外周血定量聚合酶链式反应（Polymerase Chain Reaction，PCR）。对于慢性期CML患者而言，治疗目的是使PCR数值降低3个及以上数量级，即达到主要分子学反应（major molecular response，MMR），与无进展生存有关。少数患者可达常规PCR检测不出的水平，这种情况定义为PCR数值降低了4.5个及以上的数量级，即前述的MR^4.5达到完全分子学反应。各种TKI药物疗效的平台期略有差异，一般一线所用的三种药物会在3-4年时出现平台期（详见表1），但远期疗效可超过6年。

表1  一线TKI疗效中MMR及MR4.5比例随时间变化的情况

关于停药的大规模试验均为达MR^4.5且持续一段时间（一般最低1年以上）方可停止TKI。停药至出现PCR阳性病变之间的时间间隔称之为无治疗缓解期。伊马替尼相关试验表明，达MR^4.5一年半至两年停药则48-61%的患者会在4-9个月出现进展（指不满足MR^4.5），但重新应用伊马替尼仍有效，不会进展为加速期或双相期。达沙替尼、尼洛替尼的研究结果类似。

研究表明，伊马替尼对小鼠的精子有不利影响，比如延迟生殖干细胞池的形成、减少精子数量、诱导生殖细胞凋亡等，部分影响会随着时间延长而恢复正常，如精子数量。人体研究表明，伊马替尼、达沙替尼和尼洛替尼对相关激素水平、精子数量、活力、形态等均有显著改变，但未见对男性生殖能力产生影响。曾有1例伊马替尼治疗嗜酸性粒细胞增多症的17岁男孩出现无精子症的报道。

目前TKI对卵巢功能影响的试验数据有限，且结果不一。伊马替尼对人类卵子形成的直接影响仅限于个案报道，一般为血清雌激素水平降低、卵母细胞数量减少，但停药后可以恢复。虽有1例停经的报道，但不能排除一过性原发卵巢功能不足这一可能。

药物对胚胎及胎儿发育的影响取决于用药时的孕龄。胚胎前期（受精及其后的17天）细胞快速分裂，此时接触药物可导致流产。妊娠3-10周时接触药物则可导致出生缺陷。有报道表明，TKI与出生缺陷有关，但尚未明确畸形的类型。

伊马替尼相关报道较多，如婴儿先天性异常（如颅缝早闭、肺部发育不良伴脐膨出、重复肾等）和死产等，但是否与伊马替尼有关尚不清楚，需进一步研究。在孕期服用达沙替尼的报道中，46例女性有8例（17%）出现自然流产，其中2例胎儿异常；18例选择性流产女性中，3例胎儿异常；正常妊娠者15例（33%），但这些患者中有12例（26%）自第2个三月期开始停药，1例（2%）为一直服药。

除TKI与出生缺陷相关的报道外，也有报道表明TKI与早期妊娠终止有关，且这一相关性随年龄增加而增加。

由表1可知，相比第一代TKI，第二代TKI早期达MMR及MR^4.5的患者比例更高，加之女性35岁以后生育能力下降，因此对于育龄期女性而言，TKI治疗首选达沙替尼或尼洛替尼，但需治疗长达5年才达MR^4.5，并且还需停药观察1年，因此很多患者会选择体外受精（in vitro fertilization，IVF）。基于母体化合物及其代谢产物的半衰期，在尝试卵巢刺激之前至少2周停止伊马替尼似乎是合理的。这一时间间隔也适用于尼洛替尼和达沙替尼，因为这些药物相应化合物及代谢产物的半衰期更短。

CML患者妊娠期治疗方案主要有白细胞分离术及IFN-α。白细胞分离术仅有个例报道。IFN-α有自然流产的报道，早产比例在预期范围内，未见死产或胎儿异常报道。羟基脲存在致畸风险，因此并不安全。

本文强调了CML患者与医务工作者之间相互交流的必要性，也强调了对于有妊娠需求或意愿的女性患者，应平衡好生育需求、胎儿健康、疾病控制之间的关系，更要理解何时停止治疗、何时开始治疗以及妊娠期若需要治疗应采取什么方案，但这些问题目前尚未达成一致共识。