帕纳替尼（Ponatinib）是第三代TKI，目前在超过30个国家中获批用于Ph+ ALL、难治性或BCR/ABL^T315I突变CML患者的治疗。那么，Ponatinib对于伴TKI耐药或T315I突变的CML/Ph+ ALL患者长期疗效及安全性如何呢？美国MD Anderson 癌症中心的Cortes教授等通过长达5年的随访研究为您揭晓答案，此文章近期发表于Blood杂志上。 

对于伴BCR/ABL^T315I突变的CML患者而言，包括伊马替尼、达沙替尼、伯舒替尼及尼罗替尼在内的多种TKIs通常均为耐药。研究表明，帕纳替尼（Ponatinib）是目前唯一能有效治疗BCR/ABL^T315I突变CML患者的TKI。此外，Ponatinib对于各分期CML及Ph+ ALL患者均显示出良好疗效。

本研究为II期PACE研究的延伸试验，PACE研究II期共纳入449例伴TKI耐药（达沙替尼或尼罗替尼）或T315I突变的CML或Ph+ ALL患者，其中慢性期CML（CP-CML）270例、加速期慢粒（AP-CML）85例、急变期慢粒（BP-CML）62例及Ph+ ALL患者32例，均采用Ponatinib初始剂量45mg/d，Qd口服治疗。

该研究在之前基础上延长随访时间至5年，旨在分析Ponatinib对伴TKI耐药或T315I突变的各分期CML患者、Ph+ ALL患者的长期疗效及安全性。其主要终点指标为CP-CML患者12月时的主要遗传学缓解率（MCyR）、AP-CML/BP-CML/Ph+ ALL患者6月时的主要血液学缓解率（MaHR）。次要终点指标包括：主要分子学缓解率（MMR）、无进展生存期（PFS）、总体生存期（OS）及安全性指标。

最终有267例CP-CML患者可获取研究数据，结果显示：①在12月时，共有148例（55%）CP-CML患者达主要细胞遗传学缓解（MCyR），并且其中82%患者可将MCyR持续至5年随访终点（见图1）。②至随访终点，有108例（40%）患者维持主要分子学缓解（MMR），其中64例（24%）达MR4.5缓解；③生存情况方面，CP-CML患者的5年PFS及OS分别为53%、73%（见图2和3）

图1  CP-CML患者MCyR情况

图2  CP-CML患者5年PFS情况

图3  CP-CML患者5年OS情况

有83例AP-CML患者可获取数据，结果显示：①6个月时，共有47例（57%）患者达主要血液学缓解（MaHR），并缓解持续时间达12.9月；②至随访终点，AP-CML患者的MCyR、完全细胞遗传学缓解（CCyR）及MMR分别为49%、31%及22%；③生存情况方面，AP-CML患者的5年PFS及OS分别为22%、49%（见图4和5）。

图4  AP-CML患者5年PFS情况

图5  AP-CML患者5年OS情况

对于62例BP-CML患者而言，结果显示：①共有19例（31%）患者达MaHR，缓解持续时间为6月（见图6）；②BP-CML患者的MMR、MCyR及CCyR分别为13%、23%、18%；③生存情况方面，中位PFS为3.7月，3年OS为9%（见图7和8）。

图6  BP-CML患者MaHR/MCyR/CCyR等情况

图7  BP-CML患者PFS情况

图8  BP-CML患者3年OS情况

对于32例Ph+ ALL患者而言，结果显示：①有13例（41%）患者达MaHR，并维持缓解时间为3.2月；②Ph+ ALL患者的MCyR、CCyR分别为47%及38%；③生存情况方面，中位PFS为3.0月，3年OS为12%（见图9和10）。

图9  Ph+ ALL患者PFS情况

图10  Ph+ ALL患者3年OS情况

至随访结束，有≥20%患者出现治疗相关紧急不良事件（TEAEs），其中CP-CML患者最为常见的TEAEs为皮疹/腹痛/血小板减少（均46%）、头痛（43%）、皮肤干燥（42%）及便秘（41%）。此外，CP-CML患者的动脉栓塞事件（AOEs）累积发生率为31%，AOEs发生率具有剂量相关新，当Ponatinib剂量降至30mg后，AOEs发生率下降。

该研究通过长达5年的随访时间表明，帕纳替尼（Ponatinib）对于伴TKI耐药和（或）BCR/ABL^T315I突变的各分期CML及Ph+ ALL患者均具有良好的长期疗效，尤其对于CP-CML患者，MCyR可达55%，并且使其82%患者维持至5年随访终点；5年PFS和OS分别高达53%和73%。

安全性方面，Ponatinib治疗相关的最常见AEs为皮疹、血小板减少及腹痛等，大部分程度不严重，为可控性。较为关注的动脉栓塞事件（AOEs）发生机制目前尚不明确，但存在明确的剂量相关性，可通过降低剂量控制AOEs发生率。

综上，对于伴TKI耐药和（或）BCR/ABLT315I突变的各分期CML及Ph+ ALL患者，之前TKIs治疗不佳时需进行TKIs的转换，而Ponatinib无疑是最佳的选择。