慢性淋巴细胞白血病诊断、治疗指征、疗效评估及支持治疗指南（慢性淋巴细胞血病国际工作组指南更新 2018版）

慢性淋巴细胞白血病国际工作组(iwCLL)曾于2008年发表了慢性淋巴细胞白血病(CLL)临床试验设计和实施的共识指南，是从国家癌症研究所(NCI)工作组指南修订而来。该指南的定义为食品药品监督管理局(FDA)和欧洲药物管理局(EMA)在新药评价中用于对患者进行标准化评估。自指南公布以来，CLL患者的生物学和治疗领域取得了重要进展，因而促使iwCLL对2008年指南的标准进行了评估和修订，由此产生指南更新的2018年版。

更新的指南中主要引入了以下变化或补充：

‒ 近期发现的CLL基因组异常的临床意义，包括TP53基因突变

‒ 免疫球蛋白重链可变区基因(IGHV)突变状态越来越重要的预后作用

‒ 目前使用的临床分期、新的遗传学或生物学预后标记和预后积分

‒ 改进了脾肿大、肝肿大和淋巴结肿大的评估，与更新的淋巴瘤疗效评估指南的相关部分保持一致

‒ 更新了新型靶向药物（激酶抑制剂，Bcl2抑制剂）持续治疗期间的疗效评估标准

‒ 检测微小残留病灶(MRD)的作用日益重要

‒ CLL治疗前和治疗过程中对病毒性疾病基线评估和预防的更新

世界卫生组织（WHO）对造血系统肿瘤的分类，将CLL定义为白血病样的淋巴细胞淋巴瘤，其白血病表现是唯一与小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)的不同之处。WHO分类中，根据定义，慢性淋巴细胞白血病是一种B细胞肿瘤性疾病，而以前的所谓T-CLL现在被称为T-幼淋巴细胞白血病(T-PLL)。

确诊CLL极为重要，而不是容易误诊为CLL的其他淋巴增殖性疾病(LPD)，例如毛细胞白血病，或白血病样表现的套细胞淋巴瘤(MCL)、边缘区淋巴瘤(MZL)、外周血伴绒毛状淋巴细胞的脾边缘区淋巴瘤(SMZL)或滤泡淋巴瘤(FL)。为明确诊断，有必要对外周血涂片、免疫表型和某些情况下的循环淋巴细胞的遗传特征进行评估(见以下1.1,1.2,1.3)。

诊断 CLL 要求外周血B 淋巴细胞³5´109/L，且持续至少3个月。需通过流式细胞学证明免疫球蛋白轻链限制性确认这些B淋巴细胞的克隆性。在外周血涂片中白血病细胞特征性的表现为小的、形态成熟的淋巴细胞，其胞质少、核致密、核仁不明显、染色质部分聚集。细胞碎片如Gumprecht核影或涂抹细胞也是CLL常见的其他形态学特征。典型CLL细胞中可混有少量较大的或不典型细胞或幼稚淋巴细胞。幼稚淋细胞≥例胞胞应诊断为幼淋巴细胞白血病（B-PLL）。然而，B-PLL的诊断仍然很困难，仅仅基于形态标准，缺乏可靠的免疫或遗传标记。循环幼稚淋细胞≥例胞免往往提示CLL更具侵袭性(伴NOTCH1或TP53遗传学异常)。

外周血单克隆B淋巴细胞绝对计数增高但B淋巴细胞<5´109/L的健康成人，应考虑是否为CLL或SLL。但是，无淋巴结肿大或器官肿大（由体格检查或影像学检测）、疾病相关血细胞减少或疾病相关症状，外周血B 淋巴细胞<5×109/L被定义为单克隆B淋巴细胞增多症(MBL)。无论外周血B淋巴细胞多少或淋巴结是否受累，典型骨髓浸润所致的血细胞减少诊断为CLL。每年1%~2%的MBL进展为需要治疗的CLL。MBL个体与CLL患者同样有着较高的罹患第二肿瘤的风险，尤其是皮肤肿瘤，因而建议这部分个体接受适当的筛查(尤其是皮肤或结肠癌)。

SLL的定义需满足存在淋巴结肿大、没有克隆性骨髓浸润引起的血细胞减少，以及外周血B淋巴细胞<5×109/L。SLL的诊断需由淋巴结或其他组织活检组织病理检查确认。有些患者淋巴结肿大但不考虑为实体瘤，外周血B淋巴细胞<5×109/L，具有典型的CLL免疫表型（见1.2）。这些情况下，通过组织或淋巴结活检确诊SLL的临床价值有限，可以不做。

CLL细胞共表达表面抗原CD5和B细胞抗原CD19、CD20及CD23。与正常B细胞相比，表面免疫球蛋白(sIg)、CD20、CD79b的表达水平特征性地降低。每一个单克隆白血病细胞限制性表达κ或λ免疫球蛋白轻链(sIgκ或sIgλ)。值得注意的是，除表达于CLL细胞外，CD5还表达于MCL等其他淋巴肿瘤。最近的大的协调努力确认CD19、CD5、CD20、CD23、κ和λ等一组免疫标记足以诊断CLL。一些诊断困难的病例，使用CD43、CD79b、CD81、CD200、CD10或ROR1等标记或许可以帮助明确诊断。

此部分阐述的检查对于CLL诊断并不是必要的，可以帮助判断预后或评估肿瘤负荷。在这些不同的检查中，仅有一小部分作为除临床分期以外的预后资料(见2.3部分)。此外，CLL治疗指征并不依赖这些检查的结果，而依赖于患者的临床分期及症状(见第4部分)。

1.3.1.分子遗传学

对外周血淋巴细胞进行间期荧光原位杂交(FISH)检测发现80%以上的CLL患者存在细胞遗传学异常。最常见的缺失发生在13号染色体长臂[del(13q)]。此外，常见的染色体异常包括12号染色体三体(+12)、11号染色体长臂缺失[del(11q)]以及17号染色体短臂缺失[del(17p)]。

体外适当刺激CLL细胞可以提高传统核型分析的可靠性和效率。采用此方法可以发现具有潜在预后意义的其他染色体异常。此外，经过刺激的中期核型分析揭示了具有复杂核型(³3种染色体异常)的白血病细胞预后不良。然而，在我们推荐它作为常规检查前，仍需要更多的前瞻性试验数据来证实刺激中期核型的预后和预测价值(表1)。

另外，FISH和传统核型分析可以帮助鉴别CLL和其他有着明显疾病相关染色体异常的LPD[如t(11;14)常与MCL相关]。目前，基于阵列分析或二代测序技术尚且不能完全取代FISH或传统核型分析。

前瞻性临床试验表明，某些遗传学异常对标准化学(免疫)治疗方案的反应不佳。携带有del(17p)和(或)TP53突变(DNA序列分析测定，阈值10%)的患者预后较差，对于使用烷化剂和(或)嘌呤类似物的标准化疗方案容易产生耐药。对FISH检测到的几种染色体异常的回顾性分析，具有del(11q)和del(17p)的患者较正常核型或仅有del(13q)的患者预后差。另一方面，携带有 del(17p)和(或)TP53突变的患者对化学(免疫)治疗的反应差，但使用非化疗药物如BTK、PI3K或BCL2的小分子抑制剂治疗时效果明显较好。del(17p)和仅有TP53突变(Sanger测序)而无del(17p)的患者无进展生存(PFS)和总生存(OS)相似。因此，检测del(17p)与TP53突变具有预后和预测价值，应在常规临床工作中指导治疗决策。对于临床试验，建议在患者接受治疗前进行分子遗传学检测。疾病进程中可能会获得其他遗传学异常，遗传学分析(尤其是del(17p)/TP53突变)在任何后续的、第二或第三线治疗之前都应该重复进行。

全外显子测序或全基因组测序等二代测序可以发现其他基因组异常，如NOTCH1和SF3B1突变兼有致病性和预后意义。然而，需要更多的前瞻性试验数据来验证这些基因组异常的预后和预测价值，才能在常规临床工作中普及使用。

1.3.2. IGHV突变状态和VH同型模式

白血病细胞使用发生或未发生体细胞突变的IGHV基因。IGHV基因无突变(U-IGHV)(通常定义为与最临近的胚系基因有≥98％的同源性序列)的白血病患者较IGHV基因突变(M-IGHV)患者临床结局更差。此外，尤其是M-IGHV与其他预后因素同时存在，例如良好的细胞遗传学或治疗后MRD阴性，这一类CLL患者接受氟达拉滨、环磷酰胺和利妥昔单抗(FCR)化学免疫治疗可以获得极好疗效。

无关CLL患者中发现几乎相同或“同型模式(stereotype)”的B细胞受体免疫球蛋白，提示了(自身)抗原选择可能在致病机制中发挥作用。基于IGHV互补决定区3(CDR3)的共享序列基序，可以将大约三分之一的患者分成不同的亚组(subset)。这些亚组的某些似乎具有相似的预后。例如，IGHV3-21基因使用(同型模式subset 2)可能是独立于IGHV突变状态的不良预后。迄今为止，IGHV同型模式不作为CLL常规预后评估内容。

1.3.3. 免疫表型标记

白血病细胞表达ZAP-70和CD38与U-IGHV相关，且与不良预后相关。ZAP-70或CD38的表达与U-IGHV之间的相关性不是绝对的，这种不一致的情况在高危细胞遗传学患者中更常见。CD49d是α4β1异二聚体整合素的α链，与CLL预后不良有关。大型多中心试验证明， CD49d是基于流式细胞学技术OS和无治疗生存(TFS)的最强预测因子。

1.3.4.血清标记

数项研究发现血清标记物如可溶性CD23、胸苷激酶和β2-微球蛋白(β2-MG)与OS或PFS相关。这其中，β2-MG在几项多参数积分中均显示独立的预后价值。标准化地测定这些标志物，并需要前瞻性临床试验来验证它们在CLL患者管理中的相对价值。

1.3.5.骨髓检查

CLL中，通常骨髓穿刺物中超过30％的有核细胞是成熟的淋巴细胞。骨髓浸润的范围和形式(弥漫性与非弥漫性)可能反映肿瘤负荷。诊断CLL通常不需要进行骨髓穿刺和活检。但是，骨髓活检和穿刺可以帮助鉴别血细胞减少（中性粒细胞减少，贫血，血小板减少）是否与白血病骨髓浸润有关。在这些情况下，尤其是在细胞毒药物治疗之前，骨髓活检可以提供重要信息。同时建议对治疗后出现持续性血细胞减少的患者再次进行骨髓活检以明确其原因与疾病相关还是与治疗相关。骨髓活检是确认完全缓解(CR)的必要条件(见下文5.1节)。 

在患者治疗和临床试验中有两种广泛运用的分期系统：Rai和Binet系统。最初Rai分期经修订后，预后分组数量由5个减少到3个。因此，现有的两种系统分别描述了三组临床结局截然不同的亚组。这两种分期系统简单、经济，可以便捷和长久的在全世界医师中运用。两种分期都仅仅依靠体格检查和标准实验室检查，并不要求进行影像学检查。

修改后的Rai分类将低危组定义为淋巴细胞增多(以前称为Rai 0期)，即患者的血液和(或)骨髓中含有白血病细胞。外周血淋巴细胞增多，任何部位淋巴结肿大，脾肿大和(或)肝肿大(无论淋巴结是否可触及)的患者被定义为中危组(以前被认为是Rai I期或II期)。高危组包括有疾病相关性贫血[血红蛋白(Hb)<110 g/L](以前的Rai III期)或血小板减少症[血小板计数(PLT)<100×109/L]的患者(以前的Rai Ⅳ期）。

Binet分期系统基于累及的淋巴结区域的数目(定义为直径大于1 cm的淋巴结肿大或器官肿大)以及是否存在贫血或血小板减少。

分期的受累范围

（1）头部和颈部，包括韦氏环(Waldeyer ring)(一组以上的淋巴结肿大仍记为一个区域)。

（2）腋下(双侧腋窝受累仅作为一个区域)。

（3）腹股沟区，包括大腿浅表在内(双侧腹股沟受累仅作为一个区域)。

（4）可触及的脾脏。

（5）可触及的肝脏(具有临床意义的增大)。

A期：Hb≥100 g/L和PLT≥100×109/L，累及不超过两个以上淋巴结区域。

B期：Hb≥100 g/L和PLT≥100×109/L，累及三个或以上淋巴结区域。

C期：Hb<100 g/L和/或PLT<100×109/L。

日常临床工作中，Rai或Binet分期根据疾病风险进行患者分层。然而，大量的生物标志物可以提供其他的预后信息。与预后最相关的参数有IGHV突变状态、血清β2-MG以及del(17p)和(或)TP53突变。通常，高危CLL的定义，至少部分，是由TP53基因的遗传异常[del(17p)和(或)TP53突变]所决定的。

发现新的预后参数后，基于多变量分析，提出了几个预后评分和分层系统，旨在从大量已知的预后标记中提取最重要的独立预后信息。这些预后模型对于识别高危群体探讨新的治疗方案非常有用，但对于那些预后特别好的患者，即使在疾病晚期也是非常重要。这些预后评分中，CLL国际预后指数（CLL-IPI）由加权分数组成，具体包括临床分期、年龄、IGHV突变状态、血清β2-MG以及del(17p)和(或)TP53突变。它最初是基于临床试验或临床试验外的4500多例患者的数据发展而来的，分成四个不同的预后亚组，并已在不同人群中得到广泛验证。值得注意的是，预后标记物或评分的价值可能会随着新型疗法的应用而改变。

临床试验中CLL患者的筛选与其他恶性肿瘤相似。大部分情况下，I-II期临床试验用于先前接受过治疗的患者。鼓励CLL临床试验中纳入SLL患者。新药联合标准治疗的II期临床研究可以在未治和经治患者中开展。III期临床试验旨在比较新型治疗方案与现有标准疗法获得的临床结果。其他如年龄、临床分期、体能状态、生物标志物、器官功能或疾病活动状态的要求由每个临床研究具体确定。

纳入试验之前，应先确定由东部肿瘤协作组（ECOG）制定的体能状态。未来需要纳入老年患者的临床试验，理想情况下应通过合适的评分来评估患者的合并症[适合性(fitness)]和(或)机能活动。累积疾病评分量表(CIRS)已成功用于在多中心临床试验时描述伴随疾病患者的特征，尽管其他评分也可用于确定不适合(unfit)的患者。

大多数化疗药物对肝、肾、心、肺、神经系统或其他器官系统有潜在毒性。因此，基于临床前研究或之前的临床研究所获知的每种药物已知或可疑毒性指导确定的器官功能的要求。对入组对某个(些)特定器官具有已知或可疑毒性的药物方案的患者，应在治疗前记录特定器官功能。

第3.5节所述的特定感染性疾病的状况应记录在案。在临床试验开始治疗前，对需要全身抗生素、抗真菌或抗病毒药物治疗的活动性感染患者的感染应得到控制。

患有活动性第二恶性肿瘤的患者通常不作为入组临床试验的候选人。缓解期的第二肿瘤和非黑色素瘤的皮肤癌不应该作为CLL临床试验的排除标准。

对于一个完整的基线评估来说，必要的参数可能会因患者是否接受临床治疗而有所不同。第3.5节和第5节对常规治疗和临床试验建议(表1,2和3)进行了明确区分。除非有特别说明，对临床试验和常规治疗的建议是一样的。一般而言，除了分子细胞遗传学(FISH)、骨髓穿刺和活检以及CT扫描外，其余参数的基线评估研究应在临床试验入组的2周内进行(参见第3.5.1节和第3.5.1节)。

3.5.1.必要的基线检查（见表1）

3.5.1.1.体格检查：应记录以下每个部位最大可触及淋巴结的二维直径：颈部，腋窝和腹股沟。同时也应记录触诊肝脏和脾脏在各自肋缘以下的尺寸。需要注意的是，CLL的任何表现，尤其是肝肿大，也可能是由各种其他疾病引起的。

3.5.1.2．体能状态评估（ECOG评分）。

3.5.1.3.全血细胞计数(CBC：白细胞计数、血红蛋白和血细胞比容、网织红细胞和血小板计数)和白细胞分类，包括淋巴细胞百分比和绝对计数。当存在幼稚淋巴细胞时，应报告其比例。

3.5.1.4．骨髓活检：在临床试验开始治疗之前，建议单侧骨髓穿刺和活检。，为探讨血细胞减少原因(例如骨髓毒性、疾病进展)，需重复骨髓活检并与基线比较。

3.5.1.5.血清化学[肌酐、胆红素、乳酸脱氢酶(LDH)、结合珠蛋白、转氨酶、碱性磷酸酶、β2-MG]。

3.5.1.6.血清免疫球蛋白水平。

3.5.1.7.直接抗球蛋白试验(DAT)。

3.5.1.8.胸部X线(未做CT时)。

3.5.1.9.人类免疫缺陷病毒(HIV)血清学。

应特别关注HIV感染患者，因为大多数抗白血病治疗可能会导致免疫抑制，而抗逆转录病毒治疗可能导致复合性骨髓毒性。

3.5.1.10.巨细胞病毒(CMV)

可能引起CMV感染再激活的治疗如阿仑单抗(alemtuzumab)、艾代拉里斯(idelalisib)或异基因造血干细胞移植，应采取监测CMV活动性病变和(或)抗CMV治疗(如更昔洛韦或缬更昔洛韦)等措施。这些措施包括筛查或早期诊断CMV再激活及其后续管理。然而，血清学CMV阳性并不是CLL治疗的禁忌证。通常建议接受免疫抑制剂(如阿仑单抗、idelalisib)治疗的患者，即使没有临床症状，也应监测CMV，如果PCR发现血液中CMV水平升高，应考虑抗病毒治疗。此外，抗病毒治疗推荐用于有活动性CMV感染临床症状的患者。

3.5.1.11.乙型肝炎和丙型肝炎

开始治疗之前，应评估患者是否感染乙型肝炎病毒(HBV)或丙型肝炎病毒(HCV)，因为HBV和HCV的再激活可能发生于使用免疫抑制药物或骨髓抑制药物治疗之后，包括抗CD20抗体。慢性HBV携带者，即乙肝表面抗原(HBsAg)、乙肝核心抗体(HBcAg)阳性和(或)血清HBV低滴度患者，在进行CLL免疫抑制药物治疗时应同时接受预防性抗病毒治疗。对于HBV或HCV DNA高滴度的患者，应在抗白血病治疗前考虑开始抗病毒治疗。

3.5.2.其他检查(表1)

以下建议用于临床试验或评估特定临床情况。

3.5.2.1.在任何线治疗之前应进行细胞遗传学检查[如中期核型分析和FISH，尤其是del(17p)]和TP53失活突变。二代测序(NGS)检测到的突变的推荐阈值应能够反映相当于Sanger测序发现~10%等位基因突变频率时的阈值。如果有其他治疗选择，TP53遗传学异常的患者不应接受化疗。

3.5.2.2. CT扫描：通常初诊评估及随访不要求进行CT扫描。CLL疾病分期不需要使用CT，而依赖于医师体格检查及血细胞计数。仅CT发现淋巴结肿大，不改变Binet或Rai分期。研究显示CT发现腹腔病变的Rai 0期患者病程更具侵袭性。是否推荐CT作为CLL患者常规初诊评估仍有待进一步研究。另外，大多数CLL患者复发或进展是体格检查和全血细胞检查发现的，而不是通过影像学检查。而且，仅有1%的患者通过影像学检查确定复发需要治疗。因此，常规CLL患者的随访评估不需要CT扫描。

临床试验中，治疗目的是最大化地提高总体反应率(ORR)，建议使用颈部、胸部、腹部和盆腔CT扫描评估治疗反应。研究方案应包括治疗开始前进行一次CT扫描，如果基线异常，在最终疗效评估时(通常为治疗结束后的第一次再分期)进行第二次CT扫描。对于连续治疗的评估，CT扫描应在临床评估为最佳疗效时进行，或者在方案规定的时间点进行。另外，重复CT监测通常没有临床意义，并且可能对患者有害。

3.5.2.3.其他影像学检查方法：除确认或疑似Richter转化患者外，正电子发射断层(PET)扫描不提供对CLL管理有用的信息。同样的，核磁共振成像在CLL管理中并不优于CT，因此不推荐在临床试验之外使用。

3.5.2.4.超声成像：在一些国家，超声成像用于评估CLL淋巴结、器官肿大的程度。虽然超声成像可能对个体患者的临床管理非常有用，但这种方法的结果依赖于研究者主观判断，难以集中验证。因此，超声成像目前不推荐用于临床试验疗效评估。

3.5.2.5.通常无需淋巴结活检，除非进行科学研究或在罕见的诊断困难的情况时必须做。进行淋巴结或组织活检以确定转化成侵袭性淋巴瘤的诊断（Richter转化）。PET扫描可用于确定确诊活检的最佳淋巴区域。 

初始治疗的标准可能会有所不同，取决于患者是否参加临床试验。一般情况下，无症状的早期(Rai 0，Binet A)患者应该进行监测，有疾病进展或疾病相关症状的证据才开始治疗。一些研究表明，早期治疗不能生存获益。因此，目前不推荐抗白血病药物(包括信号抑制剂或BCL2抑制剂)单独或联合单克隆抗体的早期干预。

根据修订后的Rai分期处于中危(I和II期)和高危(III和IV期)或者Binet B或 C期的患者通常可以从初始治疗中受益，部分患者(特别是Rai中危或Binet B期)可进行监测，直至有疾病进展或有症状(概括为活动性疾病)时才开始治疗。

 “活动性疾病”应明确记录以便开始治疗。至少符合以下标准之一：

（1）进行性骨髓衰竭的证据：表现为贫血和(或)血小板进行性减少。阈值Hb<100 g/L或PLT<100´109/L通常被定义为治疗指征。但是，需要注意的是，一些患者虽然PLT<100´109/L，但可能在很长一段时间内保持稳定，这种情况并不需要治疗干预。

（2）巨脾(如左肋缘下³6 cm)或进行性或有症状的脾肿大。

（3）巨块型淋巴结肿大(如最长直径>10 cm)或进行性或有症状的淋巴结肿大。

（4）进行性淋巴细胞增多，如2个月内淋巴细胞增多³50%，或淋巴细胞倍增时间(LDT)<6个月。LDT可以通过在2-3个月的观察期内以两周的间隔获得的绝对淋巴细胞计数(ALC)的线性回归外推法获得。初始ALC<30´109/L的患者可能需要更长的观察期确定LDT。应该排除CLL以外致使淋巴细胞增多的因素(如感染、使用类固醇)。

（5）自身免疫并发症如自身免疫性溶血性贫血(AIHA)和(或)免疫性血小板减少症(ITP)对皮质类固醇反应不佳。

（6）症状性或功能性结外受累(如皮肤、肾、肺、脊柱)。

（7）至少存在下列一种疾病相关症状：

(a)在之前6个月内无明显原因的体重下降≥10%。

(b)严重疲乏(如ECOG体能状态≥2；不能工作或不能进行常规活动)。

(c)无感染证据，体温≥100.5℉或38.0℃，持续≥2周。

(d)无感染证据，夜间盗汗≥1个月。

低丙种球蛋白血症，或单克隆或寡克隆副蛋白血症本身不是构成开始治疗的基础。但是，如果患者接受治疗，建议评估这些蛋白异常的变化。此外，CLL患者的白细胞计数可能显著升高，但很少发生白细胞瘀滞。因此，ALC不应作为开始治疗的唯一指标。

除非有症状，否则单独的疾病复发并不是再次治疗的指征(参见上文“活动性疾病”标准)。仅无症状的淋巴细胞计数增加而无其他进展证据，通常不是再次治疗的指征。二线和后续治疗决定通常应遵循与一线治疗相同的指征。当一线治疗的治疗指征仍存在，假设治疗相关毒性已恢复，无需等待疾病进展即可开始二线治疗。此外，接受一些新型疗法后，疾病进展速度可能会很快，在这种情况下，持续高肿瘤负荷，正式进展之前即可开始后续治疗。

具有以下任何特征的患者通常不会对二线化学(免疫)治疗产生反应：一线化学(免疫)治疗耐药、以氟达拉滨为基础的一线化学(免疫)治疗后2-3年进展或白血病细胞存在del(17p)/TP53突变。这些患者应该接受非化疗方案和(或)参加临床试验。有些患者可以考虑allo-SCT。

治疗反应评估应包括详细的体格检查及血液和骨髓检查。对于具有确定治疗周期的疗法(例如化学免疫治疗)的治疗反应评估时间应至少在治疗完成后2个月。为了确定对治疗的反应，需要评估和记录两组参数：A组参数评估淋巴肿瘤负荷和全身症状，而B组参数评估造血系统(表4)。

对于持续治疗或包含有维持治疗的方案，应在患者达到其最佳反应至少2个月后或在方案中规定的时间点进行治疗反应评估；在这种情况下，没有必要为了评估治疗反应而中断治疗。最佳治疗反应可被定义为至少2个月的治疗期间内没有观察到额外改善。在临床试验中，任何反应[例如CR、部分缓解(PR)]需至少维持2个月才能确认。此外，在适当的情况下，可在患者外周血中微小残留病灶(MRD)已清除至少2个月后进行进一步疗效评估(如骨髓评估)。

5.1.1.外周血ALC(通过外周血细胞分类和计数)<4´109/L。

5.1.2.体格检查未触及明显肿大淋巴结。临床试验中，如果入组前存在异常，需行颈部、胸部、腹部及盆腔CT扫描。淋巴结最长径应<1.5 cm，一旦满足此条件，患者不需要行其他影像学检查直至临床检查或血液检验明确的疾病进展。

5.1.3.体格检查未触及脾或肝肿大。临床试验中，反应评估时需行腹部CT扫描，无淋巴结肿大及脾肿大证据。我们建议使用最近关于脾肿大的共识反应阈值：头尾向长度13 cm。但是，脾持续肿大可能与结局无关。定量测量肝肿大似乎更加困难，肝脏局灶或者弥散性结节改变支持肝脏受累。

5.1.4.无疾病相关的全身症状。

5.1.5.血细胞计数的条件如下：

5.1.5.1.中性粒细胞(ANC)≥1.5´109/L。

5.1.5.2.PLT≥100´109/L。

5.1.5.3.Hb≥110 g/L(无红细胞输注)。

5.1.6.MRD评估。

旨在取得最大缓解深度临床试验，治疗后应检测MRD(见第5.9节)。应记录评估MRD方法的敏感性及使用的组织类型(外周血或骨髓)。应报告MRD阴性的患者占所接受该治疗患者总数的比例(而不是占有效者或达CR者的比例)。

5.1.7.对于参加临床试验的患者而言(表格3)：根据5.1.1至5.1.5评估标准，临床及实验室结果取得CR的患者，应进行骨髓穿刺及活检检查。疗效达CR者，骨髓涂片或骨髓活检进行细胞学或病理评估必须至少满足符合年龄相应的正常增生，细胞形态标准未见典型的CLL淋巴细胞。此项评估不是基于流式细胞学检测MRD(见第9节)。

临床试验中，骨髓活检的时间需按照方案要求。例如，接受化学(免疫)治疗的患者，骨髓活检的时间一般在结束治疗后的2个月。

临床试验骨髓活检可能存在淋巴小结(lymphoid nodule)，反映残留病灶。这种情况可被记录为“ 结节性(nodular)PR”。应通过免疫组化检测确定小结的组成主要为T细胞、非CLL的B细胞或CLL细胞。如果小结不是由CLL细胞组成且其他检查满足CR标准，则证明为CR。如果骨髓活检显示增生低下，应在4周或更长时间后，待外周血细胞计数恢复后重新活检。但是，自末次化疗结束后时间隔不应超过6个月。如果患者基线期已行骨髓活检，则需将治疗后骨髓活检结果与治疗前比较。临床工作中，是否需要骨髓活检评估CR取决于经治医生。

研究目的在于最大缓解率的临床试验，反应质量应通过高度敏感的分子方法或免疫分型检测骨髓MRD(见第5.9节)。

5.1.8.部分患者满足CR的所有标准(包括骨髓检查满足5.16中的要求)，但持续存在明显与CLL无关的贫血、血小板减少或中性粒细胞减少，而是药物毒性所致。这些患者应考虑为一种不同的缓解类型：CR伴骨髓恢复不完全(CRi)。评估为CRi的患者，骨髓评估(见5.1.7)应更加谨慎，不应存在任何克隆性疾病浸润的表现。临床试验中，CRi的患者应进行前瞻性监测以明确其结局与疾病残留或非血细胞减少CR是否不同。

5.2.1.外周血淋巴细胞计数减少至治疗前的£50%。

5.2.2.与基线相比淋巴结缩小（通过临床试验中横断面影像扫描或者日常临床的触诊）定义如下：

5.2.2.1 淋巴结大小缩小³50%，包括

‒ 与基线期影像评估选定的相同的肿大淋巴结大小总和(临床试验确定的淋巴结数量上限为6个)。

‒ 与基线期体格检查选定的相同的肿大淋巴结最长直径总和(临床试验确定的淋巴结数量上限为6个)。

5.2.2.2无任何淋巴结增大，无新发增大的淋巴结（直径³1.5 cm）。小淋巴结（直径<1.5 cm）增大<25%没有意义。

5.2.3.触诊时在肋缘下方的肿大脾脏缩小³50%或恢复正常。用CT评估时，脾脏超出正常范围的长度缩小³50%。治疗后持续脾肿大可能对CLL的结局影响甚微。

5.2.4.触诊时在肋缘下方的肿大肝脏缩小³50%或恢复正常。众多医疗条件的影响，触诊或CT扫描测量的肝脏大小不是CLL累及肝脏的可靠方法，只有在肝脏肿大明确是由CLL累及时才应测量肝脏大小。

5.2.5.血细胞计数应至少满足以下一项:

5.2.5.1.PLT>100´109/L或相对基线改善≥50%。

5.2.5.2.Hb>110 g/L或相对基线改善≥50%，且无输红细胞或促红细胞生成素支持。

5.3.1.淋巴结肿大：淋巴结肿大进展经常通过体格检查发现，应定期记录。对于CLL，影像学(CT扫描)的使用并不能提供多少疾病进展或复发的信息。如果观察到以下中的一项，则认为疾病进展：

‒ 出现任何新发病灶如淋巴结肿大(³1.5 cm)、脾肿大、肝肿大或其他器官浸润。在新型抑制剂治疗期间可能出现短暂的淋巴结肿大，不算PD。

‒ 既往任何部位淋巴结(³1.5 cm)最大直径增大³50%。

5.3.2.脾脏增大³50%或新发的脾肿大。脾脏长径必须比基线时超过正常范围的部分增加³50%(例如15 cm长的脾脏必须增加至³16 cm)。如果既往无脾肿大或治疗过程中脾脏回缩，则脾肿大至少比基线水平增加2 cm。

5.3.3.触诊时在肋缘下方的肿大肝脏增大³50%或新发的肝肿大。由于众多医疗条件的影响，触诊或CT扫描测量的肝脏大小不是CLL累及肝脏的可靠方法，只有在肝脏肿大明确是由CLL累及时才应测量肝脏大小。

5.3.4.外周血淋巴细胞增加³50%，B淋巴细胞³5´109/L。某些治疗(如激酶抑制剂)可能导致淋巴细胞增多。在此类药物治疗过程中，外周血淋巴细胞增多是与药物使用有关，并不一定提示肿瘤负荷增加，但可能反映白血病细胞从淋巴组织释放到外周血的再分布过程。临床试验的方案中应预先提出治疗后再分布现象。这种情况下，仅有淋巴细胞计数增加不是治疗失败或疾病进展的证据。

5.3.5.转化为更侵袭的组织学(Richter综合征或Richter转化)。Richter转化诊断依赖于淋巴结或其他组织活检。

5.3.6.CLL直接导致的血细胞减少(中性粒细胞减少、贫血或血小板减少)，与自身免疫性细胞减少无关。

5.3.6.1治疗期间：血细胞减少可能为多种治疗的不良反应，应根据表5评估。治疗期间，血细胞减少不能用以确定疾病进展。每一方案应规定药物剂量以管理相关血细胞减少。

5.3.6.2治疗后：在治疗结束后的至少3个月，任何进行性血细胞减少(与自身免疫性血细胞减少无关)，如Hb降低≥20 g/L或降至<100 g/L，或PLT降低≥50%或降至<100´109/L，如果骨髓活检与克隆性CLL细胞浸润增加引起的血细胞减少一致，不认为是治疗相关毒性，则定义为疾病进展。

PFS定义为第一治疗日(Ⅲ期临床试验：意向性分析随机的那天)至出现PD的第一个征象或任何原因导致死亡的时间。EFS定义为第一治疗日(Ⅲ期临床试验：意向性分析随机的那天)至出现PD的第一个征象或开始新治疗或因为毒性或死亡退出试验的时间(无论哪个首先发生)。OS定义为第一治疗日(Ⅲ期临床试验：意向性分析随机的那天)至死亡的时间。“至下次治疗时间”定义为第一治疗日至因为CLL进展开始另一种治疗的时间。

持续治疗过程中需要注意评估反应持续时间，尤其是口服药物，以及治疗结束后，尤其是化学(免疫)治疗。研究方案应提供持续治疗过程中治疗反应评估计划时间点的详细说明。缓解时间小于6个月者不认为具有临床意义(见难治疾病，5.8)。

复发定义为已满足上述CR或PR的标准(5.1-5.2)且持续³6个月的患者出现疾病进展(见5.3)。

难治性疾病定义为治疗失败(定义见5.5)或从最后一剂治疗后6个月内进展。

彻底根除白血病是一个理想的终点。使用敏感的多色流式细胞学、PCR或二代测序可以在许多达到临床完全缓解的患者中检测到MRD。前瞻性临床试验提供了确实证据：能够根除MRD的治疗通常会改善临床结局。检测MRD的技术已经过严格的评价，并且已经标准化。六色流式细胞学(MRD flow)、等位基因特异性寡核苷酸(ASO)-PCR或使用ClonoSEQ分析的高通量测序具有可靠的敏感性，可达到10.000个白细胞中检测到少于1个CLL细胞的水平。随着这些技术的细化和统一，典型流式细胞学检测由6个免疫标记的核心组构成(即CD19、CD20、CD5、CD43、CD79b和CD81)。因此，如果患者的血液或骨髓中每10.000个白细胞中少于1个CLL细胞，被定义为检测不到MRD（MRD-neg）的缓解。由于当外周血中发现CLL细胞时骨髓也能检测到，故外周血通常可用于这项检测。然而，有些治疗优先清除血液而非骨髓中的CLL细胞(如单克隆抗体)。因此，当外周血MRD阴性时，确认骨髓MRD阴性可能也至关重要。旨在使得缓解深度最大化的临床试验应至少包括一项评估MRD的检测，因为使用这些敏感的检测证实白血病未持续存在有着强烈的、正性预后影响。报告应该清楚记录血液和(或)骨髓是否进行了检测和按照意向性分析报告MRD阴性患者占该治疗组中患者总数的比例(而不是占那些接受评估的或对治疗有反应的患者总数比例)。

对治疗相关毒性的评估需要仔细考虑基础疾病表现及治疗药物的预期不良反应。所以，一些用于评估毒性的常规标准不适用于恶性血液病患者或特别是CLL的临床研究。以血液学毒性为例：晚期CLL患者通常存在可能由基础疾病CLL和(或)既往治疗引起的血细胞减少。为帮助评估CLL治疗导致的毒性，提出以下一些建议。

CLL患者的血液学毒性评估必须考虑到许多患者在开始治疗时血细胞计数较低。由于许多CLL患者在开始治疗时即会被认为存在II-IV级血液学毒性，因此，实体瘤使用的评估标准不适用于CLL。此外，淋巴细胞增多CLL患者的外周血ANC通常不可靠，在治疗开始时很少使用该值调整治疗剂量。然而，随着更多有效药物的使用，尤其是那些将中性粒细胞减少作为剂量限制毒性的药物(例如核苷类似物)，可导致临床上显著的骨髓抑制。因此，1996年指南提出了一种新的剂量调整方案，用于量化CLL患者的血液学毒性，其中包括基于ANC的骨髓抑制药物剂量的改变。这种剂量调整方案在CLL的几项大型前瞻性试验中被证实非常有用，因此在本指南中保留(表5)。

由于免疫功能受损，CLL患者的感染风险增加，这可能与疾病本身和(或)治疗后果有关。治疗后的感染率可用于评估治疗方案的相对免疫抑制作用。应该报告感染的病因并将其分类为细菌、病毒或真菌，并且区分确诊或拟诊。感染的严重程度应定量为“轻度”(单纯需要口服抗菌治疗或对症治疗)、“重度”(需要住院和全身抗菌治疗)或“致命”(感染导致死亡)。

应特别关注监测机会性感染的症状或实验室指标，例如接受阿仑单抗和idelalisib(单独或联合使用)或allo-SCT患者的卡氏肺囊虫或疱疹病毒科(单纯疱疹病毒、水痘带状疱疹病毒、巨细胞病毒或EB病毒)。接受抗CD20抗体治疗的患者可能会出现乙型肝炎病毒(HBV)再激活。因此，接受这些药物治疗之前应该评估HBV血清学状态；有HBV感染史的患者应采取适当的抗病毒预防措施。相反，以氟达拉滨为基础的一线方案治疗的65岁以下年轻患者的感染率似乎较低，不需要监测或常规抗感染预防。在少数接受抗CD20抗体治疗的CLL患者中已有进行性多灶性脑白质病的报道；因此，在出现不明神经系统症状时应注意排除John Cunningham (JC)病毒感染。

以嘌呤类似物为基础的方案治疗CLL很少出现肿瘤溶解综合征(TLS)。然而，来那度胺、venetoclax或II型抗CD20单抗等药物治疗可能出现TLS。因此，临床试验早期的患者应监测可能发生的TLS，并对其进行适当的治疗。如果观察到，TLS的发生和严重程度应使用既定标准记录在临床试验中。

其他非血液学毒性应根据NCI不良事件通用术语标准(CTCAE)的最新版本进行分级。应当指出的是，一些较新的药物表现新的副作用，需要仔细监测。这些副作用包括心律失常(如伊布替尼)、自身免疫性结肠炎(如idelalisib)或腹泻(如伊布替尼)、出血(伊布替尼)和自身免疫性肺炎(idelalisib)。

清晰仔细的数据报告是任何临床试验的重要组成部分。临床试验中既往治疗过的患者，应明确区分复发或难治。上文已对复发和难治性疾病进行定义(5.7和5.8)。对于那些复发的患者，记录他们之前治疗的反应程度和持续时间也是必要的。

鉴于最近CLL患者治疗选择的增多，治疗的选择和临床试验的终点可能取决于患者的适合性(fitness)(见3.1)。例如，MRD-neg CR或OS可能是身体适合(fit)患者的合适终点。相反，身体适合性下降的患者可能选择PFS或与健康相关的生活质量作为试验终点。此外，与正常人群相比，CLL患者的生活质量可能会下降，而且目前的某些治疗仅能适度改善。因此，鼓励进行CLL患者健康相关生活质量的深入研究。

在接受骨髓抑制性化学(免疫)治疗时，根据美国临床肿瘤学会的指南给予生长因子如粒细胞集落刺激因子(G-CSF)。使用G-CSF也可能使阿仑单抗治疗后出现持续的血细胞减少的患者受益。同样，如果根据目前发表的指南使用促红细胞生成素，可能可以使得贫血患者获益。但是，需要指出的是，CLL相关的血细胞减少常常可以在接受合适的抗白血病治疗后得到有效恢复。

CLL患者的管理过程，感染是一个常见的问题。最近发表了有关其预防和治疗的综述125-127。遗憾的是，尚没有随机研究显示接种疫苗可能会改变CLL感染的发生率或获得性感染的结局。如果可能的话，通常建议在开始治疗之前进行常规的疫苗接种。接种疫苗可以在免疫功能低下的肿瘤患者中达到较好的血清保护率和血清转换率，并且副作用小。结合疫苗已被证明具有高免疫原性，并且在CLL患者中优先推荐。考虑到H1N1大流行的严重程度和流感对免疫功能低下的CLL患者的严重影响，针对季节性流感和H1N1的疫苗可以推荐使用。CLL患者禁用活疫苗，可致严重或甚至致命的并发症。

低丙种球蛋白血症(低血清IgG和IgA水平与可变的IgM)是一种众所周知的CLL相关并发症。关于伴有低丙种球蛋白血症并存在感染史的CLL患者的替代治疗，6项随机研究显示，预防性使用静脉注射免疫球蛋白(IVIG)降低了细菌感染的发生率，并延长了至首次感染的时间，但不会改变生存或其他结局。因此，使用IVIG不能作为常规推荐，但应该保留给低丙种球蛋白血症和反复感染的患者。

CLL与自身免疫性血细胞减少症之间的关系已经明确。潜在的机制，尤其是白血病细胞在刺激多克隆自身抗体产生中的作用正在被越来越多地认识和理解。ITP和AIHA作为CLL引起的单一异常最初应该用糖皮质激素进行治疗，而不是最初即用化疗或靶向药物。AIHA的二线治疗包括利妥昔单抗、脾切除术、IVIG和(或)免疫抑制治疗如环孢素A、硫唑嘌呤、低剂量环磷酰胺或阿仑单抗等药。某些对糖皮质激素无反应的ITP患者可能会获益于利妥昔单抗、免疫抑制剂(如霉酚酸酯)或血小板生成素类似物。难治性自身免疫性血细胞减少症是直接针对CLL治疗的指征。在这方面，由于Binet或Rai分期系统不能区分贫血或血小板减少症的原因是ITP/AIHA或骨髓浸润，从而使得患者分类为C期或高风险疾病。

表1. CLL患者基线评估

临床的定义是运用于接受治疗但不参与临床试验的CLL患者。*，如果方法成熟，治疗前外周血淋巴细胞常规核型分析(特定刺激)可能有用。**，在一些国家用来监测淋巴结和器官肿大

表2. CLL治疗指征推荐

常规临床的定义是运用于接受治疗但不参与临床试验的CLL患者。缩写：NGI 一般无指征；RQ，临床试验之外，不推荐CLL早期治疗。但是，我们发现需要实施临床试验检验新药的早期应用。*，在第4部分中定义的活动性疾病，即存在治疗指征。**，需要排除与CLL无关的贫血和(或)血小板减少。

表3. CLL患者疗效评估推荐*

常规流程的定义是运用于接受治疗但不参与临床试验的CLL患者。*，详细描述见本文第5部分。**，在一些国家用来监测淋巴结和器官肿大。

表4. CLL患者治疗后反应定义

*£6个淋巴结乘积总和(临床试验中通过CT和体格检查确定或常规临床中通过体格检查确定)。CR，完全缓解：所有条件都需满足；PR，部分缓解：至少满足A组中一个条件，若之前B组条件存在异常，则还同时需满足至少B组中一个条件改善。如果A组和B组中治疗前只有一项不正常，仅需一个条件改善；PD，疾病进展：满足A组或B组中任一条件；SD，疾病稳定：以上条件都需要满足。仅存在全身症状不应定义为PD。**脾脏大小<13 cm定义为正常。关于肝脏大小，国际尚没有一致的、明确的正常标准，临床试验中，肝脏大小的评估需要依靠影像学和触诊，并根据研究方案定义记录。治疗反应参数的具体描述见本文第5部分

表5. CLL研究中血液学毒性分级

*1-4级：血小板计数必须低于正常水平。如果血小板计数低于<20´109/L，将考虑为4级毒性，除非在基线时即存在严重的威胁生命的血小板下降（例如：20´109/L），此类患者不能根据血小板计数评估毒性。

°1-4级：血红蛋白必须低于正常水平。基线和后续的血红蛋白必须在输血前检测，促红细胞生成素的使用与毒性评级无关，但需作记录。

#，1级 轻度；2级 中度；3级 重度；4级 威胁生命；5级 死亡；较基线任何级别降低的毒性引起死亡均应记录为5级。

§ 如果中性粒细胞计数绝对值(ANC)<1.0´109/L，应记录为3级毒性。白细胞计数中其他细胞的下降，或循环粒细胞，不考虑为毒性，因为白细胞计数下降是期望的治疗终点。粒细胞逐步下降并不是CLL毒性逐步增加的指标。如果治疗前ANC<1.0´109/L，则该患者不能根据中性粒细胞评估毒性。G-CSF的使用与分级无关，但需作记录。