梁爱斌

主任医师，副院长

同济大学附属同济医院副院长
血液科和血液肿瘤中心主任
美国及欧洲血液学会和肿瘤学会国际会员
中华医学会血液学分会委员
中国医师协会全国常委
上海血液学会、中华医学会血液学分会青年委员会
上海市免疫学会血液免疫专业委员会副主任委员等
上海市领军人才、国家百千万人才工程人选、政府特殊津贴、国家有突出贡献中青年专家

CD19 CAR-T细胞在急性淋巴细胞白血病治疗上取得的成功有目共睹，在其它类型肿瘤的治疗仍处于研究阶段。本次ASH会议上JULIET研究报告了采用CAR-T细胞治疗成人复发难治弥漫大B细胞淋巴瘤（RR-DLBCL）的结果，其前期研究中纳入15例RR-DLBCL，总的治疗反应率（ORR）47%，完全缓解（CR）率40%，随访23个月没有患者在6个月时复发。

JULIET是2期、单臂、开放式、多中心研究，研究中使用的CD19 CAR-T细胞tisagenlecleucel具有4-1BB共刺激区，入组患者需接受≥2线化疗或自体干细胞移植后复发，99例输入单剂CAR-T细胞的患者中位随访5.6个月，最佳ORR为53.1% ，CR率39.5%，部分缓解（PR）率13.6%，随访3和6个月时CR率为32%和30%，PR率6%和7%，中位缓解持续时间和总生存仍未达。结果显示Tisagenlecleucel对RR-DLBCL有很强的治疗活性，且无治疗相关死亡，副反应可控。

JULIET研究显示CD19 CAR-T细胞治疗RR-DLBCL具有良好疗效，未来很可能会改写RR-DLBCL治疗的临床实践。

CAR-T细胞治疗后可以导致神经毒性，甚至是致死性的，不过造成神经毒性的机制并不明确，此次ASH会议上一项报告中显示，133例接受CD19 CAR-T细胞治疗的患者中有53例发生神经毒性反应，其中19%为1-2级，16%为3级，2%为4级，3%为5级，多数神经毒性可逆，精神错乱、头痛和语言混乱最常见。

多因素分析显示骨髓肿瘤负荷高、环磷酰胺+氟达拉滨作为预处理方案去除淋巴细胞以及输入高数量CAR-T细胞与神经毒性发生风险增加有关，而且神经毒性严重程度与活化内皮细胞的细胞因子峰浓度有关，包括IL-6、IFN-γ和TNF-α。研究还进一步证实了内皮细胞的活化，主要表现为高浓度血管生成素2和VWF，二者均在内皮细胞活化时释放。

研究认为细胞因子诱导内皮细胞活化可能改变了血脑屏障的完整性，表现为神经毒性反应时脑脊液中的蛋白、包括CAR-T在内的白细胞升高，正常脑脊液与血液中的浓度梯度消失，同时高水平细胞因子导致脑血管周细胞活化分泌IL-6和VEGF，进一步加重内皮细胞活化与血脑屏障通透性。因神经毒性死亡患者的神经病理检查进一步证实内皮受损活化表现，包括红细胞逸出、纤维素样坏死以及血小板微血栓形成。

从这项研究可以明确CAR-T治疗的神经毒性虽然很严重，但通常可逆，其发生主要与细胞因子释放综合征有关，发生严重神经毒性的患者有内皮细胞活化、血管功能异常、血脑屏障通透性增加表现，不同的CAR-T细胞的神经毒性可能会有不同，需要进一步的研究。

CD19 CAR-T细胞治疗急性B淋巴细胞白血病虽然疗效卓著，但一些患者疾病复发后不再表达CD19，但仍可高表达CD22，因此CD22 CAR-T细胞得以发展。此次ASH会议中有一项研究采用的CD22 CAR-T不同于以往，这种CAR-T的scFv轻重链间的链接片段更长，该结构的CAR-T细胞分别在成人和儿童患者进行了研究，其治疗结果并不逊于以往的短链接CD22 CAR-T。但进一步采用异种移植物模型检测发现短链接CD22 CAR-T较长链接CD22 CAR-T能明显改善总生存，CAR-T细胞体内增殖率更高，有更强的抗白血病细胞活性，因此今后在CAR-T细胞的研究中可采用异种移植物模型预测CAR-T细胞的治疗活性并进行产品筛选。

BCMA全称为B细胞成熟抗原，是肿瘤坏死因子超家族成员，主要表达于多发性骨髓瘤细胞、浆细胞和一些成熟B细胞表面。此次ASH上报告的是CRB-401期爬坡研究，研究中采用二代CAR-T细胞bb2121治疗复发难治多发性骨髓瘤（RR-MM），bb2121具有4-1BB共刺激区和CD3z活化区，前者具有刺激增殖和保持CAR-T细胞持续存在的作用。

入组的RR-MM患者需接受过≥3种方案治疗，≥50% BCMA表达，输入CAR-T细胞剂量拟为50、150、450、800和1,200×106，主要研究包括副反应发生率，剂量限制性毒性，临床治疗反应的质量和持续时间，评估微小残留病，总生存和无进展生存等。18/21例患者可评估，中位随访40周，无剂量限制性毒性和治疗相关≥3级神经毒性发生，细胞因子释放综合征主要为1-2级，高剂量组更常见，与肿瘤负荷无关，总的治疗反应率（≥150×106CAR-T）94%，VGPR为89%，CR为56%，中位PFS尚未达到，评估微小残留病者阴性率90%，4例进展患者中3例仍有BMCA表达。总体来说即便剂量达800×106，bb2121的安全性仍可控，该药的进一步研究仍在进行中。

来自苏大附院的研究进一步拓展了BCMA CAR-T 治疗RRMM的思路，该研究采用CD19联合BCMA二种CAR-T细胞治疗RRMM，同样显示疗效非常有前景，毒性可控。总之以BMCA CAR-T为基石的治疗为复发难治多发性骨髓瘤带来新的治疗选择。

虽然患者自体CAR-T细胞治疗取得了很好的战绩，但仍有许多困难限制了其广泛应用，包括如何保持产品一致性，CAR-T细胞的内源性变化以及不能大批量生产。因此通用型CAR-T细胞成为研究热点，

此次ASH会议上，Stegen等报告采用人类可诱导多潜能干细胞（hiPSC）通过基因工程及特定的程序诱导可衍生为效应性T细胞，并可进一步工程化生成CD19特异性CAR-T细胞，通过对Notch和TCR信号途径的调节产生CD4-CD8αβ+T细胞，能特异性的靶向肿瘤细胞，而且一个干细胞就可产生≥5×106个CD4-CD8αβ+T细胞。体外研究证实对70%的CD19+Raji细胞治疗后可发生溶解坏死，而CD19-Raji细胞只有5%发生溶解坏死，同样CD19+NALM6细胞77%发生溶解坏死，而CD19-NALM6细胞只有10%发生溶解坏死，证实了通用型CAR-T细胞的治疗活性。这项研究拟解决通用型CAR-T细胞来源问题，如果切实可行则通用型CAR-T细胞来源问题将得到彻底解决。

此次ASH 会议上另有二项研究也采用了通用型CD123 CAR-T和SLAMF7 CAR-T细胞治疗母细胞性浆细胞样树状突细胞肿瘤和多发性骨髓瘤的动物模型，研究中均对CAR-T细胞进行了去移植物抗宿主病以及防止CAR-T细胞间损伤的处理，结果显示上述二种通用型CAR-T细胞均具有良好的靶向肿瘤细胞的作用。以上研究表明虽然通用型CAR-T细胞的研发仍有许多障碍，但仍是未来发展的主要方向，因其更适用于临床实践。

自体CAR-T细胞应用有限，而异基因CAR-T细胞存在移植物抗宿主病风险。NK细胞是细胞毒效应细胞，能通过其自身天然受体识别并杀死肿瘤细胞且不会产生移植物抗宿主病，因此可代替T细胞生成CAR细胞用于治疗，脐血是容易获取的异基因NK细胞库。

在本次ASH会议上有研究采用脐血中的NK细胞并转导入人和鼠系（iC9-2A-hCD123CAR-CD28-CD3z-2A-IL15）scFv区，CAR转导阳性细胞率和存活率均良好，并可分化为成熟表型，体外研究显示对CD123阳性和阴性的白血病细胞的杀伤作用均强于未转导的NK细胞，体内研究同样证实了其疗效。另一项研究同样采用脐血NK细胞转导了CS1 CAR后治疗多发性骨髓瘤小鼠模型，同样能很好的控制肿瘤细胞并延长生存，而且进一步研究显示CAR-NK细胞在骨髓、肝脏和脾脏的分布持续稳定，并可继续成熟分化以杀灭肿瘤细胞。

当然CAR-NK细胞的研究仍处于初始阶段，能否代替CAR-T细胞进行治疗仍待研究进一步确定。

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