Nivolumab和Ipilimumab均为免疫检查点抑制剂，现已批准用于治疗晚期黑色素瘤。基于1项临床III期的研究成果，Ipilimumab较安慰剂能在治疗无复发、总体生存率上存在明显优势，因此美国FDA同样批准Ipilimumab用于黑色素瘤的辅助治疗。

针对不可切除的IV期黑色素瘤患者的临床研究表明，PD-1阻滞抗体较Ipilimumab相比，治疗有效率更好、持续时间更久，而且治疗安全性上更为有利。由于PD-1阻滞剂主要在肿瘤微环境上发挥作用，因此PD-1用于黑色素瘤微小病灶患者辅助治疗的可行性，仍需要进一步的研究证实。

研究人员随机纳入906例接受完整切除的IIB、IIIC或IV期黑色素瘤患者，年龄均在15岁以上，术后静注Nivolumab（453例，用量 3 mg/kg，用法每2周1次）或Ipilimumab（453例，用量10 mg/kg，用法每3周1次，共4次，后改为每12周1次）。

上述患者给药均至少持续1年以上，因疾病复发、不可耐受的毒副反应或其他因素而同意停止给药。研究的首要终止评估指标为意向治疗患者的无复发生存率。

图1. Nivolumab组合Ipilimumab组患者的无复发生存率分析。A图显示两组意向治疗患者，即总体的无复发生存率，显然Nivolumab组的无复发生存率要高于Ipilimumab组；B图显示两组PD-L1表达低于5%的患者无复发生存率，其中Nivolumab组在第12个月为64.3%，Ipilimumab组对应为53.7%；C图显示两组PD-L1表达超过5%的患者无复发生存率，其中Nivolumab组在第12个月为81.9%，Ipilimumab组对应为73.8%。

研究结果显示，在最少为18个月的随访期内，Nivolumab组12个月无复发生存率为70.5%，而Ipilimumab组对应为60.8%（如图1所示）。在进一步肿瘤分期的亚组分析上，Nivolumab组的无复发生存率均优于Ipilimumab组，详细比较如图2所示。

图2. Nivolumab组和Ipilimumab组IIIB/IIIC期或IV期患者的无复发生存率分析，A版面示Nivolumab组IIIB/IIIC期患者在第12个月的无复发生存率为72.3%，Ipilimumab组对应为61.6%；B版面示Nivolumab组IV期患者在第12个月的无复发生存率为63.0%，Ipilimumab组对应为57.5%。

用药安全性分析上，Nivolumab组出现任何不良反应的比例为96.9%，优于Ipilimumab组的98.5%。两组常见的不良反应有体乏，腹泻，皮肤瘙痒，皮疹，恶心，关节疼痛，身体虚弱，甲状腺功能减退等。

在治疗相关的3级或4级不良反应评估上，Nivolumab组的发生率为14.4%，而Ipilimumab组为45.9%。在因任何不良反应而终止治疗的评估上，Nivolumab组的终止率为9.7%，Ipilimumab组为42.6%。此外，在给药100天以上时，Ipilimumab组报道有2例（0.4%）患者死于毒副反应（如骨髓抑制和结肠炎）。

因此，对于接受完整切除后的IIIB、IIIC或IV期，与Ipilimumab的辅助疗法相比，Nivolumab的辅助疗法能给患者带来更长的无复发生存率，同时3级或4级不良反应发生率更低。

从研究中我们可以看到，无论PD-L1的表达情况如何，患者均能从Nivolumab治疗中获益更多。在先前转移性黑色素患者中，研究人员发现，不管BRAF基因阴性还是阳性，接受Nivolumab辅助治疗可以使患者明显获益。

对于下一步的实验计划，研究人员将会分析上述患者外周血液冷冻样本中Nivolumab和Ipilimumab的生物学标识，看这两者之间是否会存在差异、以及差异背后的意义。