医微客 - 达拉非尼+曲美替尼辅助治疗黑色素瘤的疗效如何？

达拉非尼+曲美替尼辅助治疗黑色素瘤的疗效如何？

临床医学

1970-01-01

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编译：陶白

来源：肿瘤资讯

BRAF抑制剂达拉非尼+MEK抑制剂曲美替尼可改善具有BRAF V600突变的晚期黑色素瘤患者的生存期。然而，达拉非尼+曲美替尼作为可切除的3期BRAF V600突变黑色素瘤的辅助治疗，是否会改善患者的结局是未知的。澳大利亚悉尼大学黑色素瘤研究所的Georgina V. Long博士对此进行了一项研究，结果显示，达拉非尼+曲美替尼作为辅助治疗具有良好的有效性和安全性。其结果在线发表于11月9日的《NEJM》上。

背景和目的：

皮肤黑色素瘤的发病率在近年来继续走高。虽然早期黑色素瘤手术切除的预后较好，但是3期黑色素瘤在局部区域切除后处于较高的复发风险，最终死于转移性黑色素瘤。检查点抑制剂，包括PD-1和细胞毒性T淋巴细胞抗原-4（CTLA-4），以及靶向丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路（BRAF和MEK抑制剂及这两种药物的组合）的药物，已经改善了转移性黑色素瘤患者的结局，但是它们作为辅助治疗的作用仍然未知。

该试验中，研究者旨在确定达拉非尼+曲美替尼作为具有BRAF V600E或V600K突变的3期黑色素瘤的辅助治疗，是否会改善患者在完全手术切除后的无复发生存结局、总生存结局、无远处转移生存结局和无复发时间。

方法：

2013年1月~2014年12月，从26个国家的169个地区招募患者。患者的入组标准为，≥18岁，组织学证实为IIIA期（局限于>1mm的淋巴结转移）、IIIB期或IIIC期皮肤黑色素瘤，具有BRAF V600E或V600K突变，进行了完全手术切除，既往未进行过全身抗癌治疗或放疗，患者在随机分组前的12周内进行了完全淋巴结清扫且无临床或影像学证据表明具有残余区域淋巴结疾病。患者随机分配到口服达拉非尼+曲美替尼（联合治疗组）或配对的安慰剂片剂的组中，两组都治疗12个月。达拉非尼的给药方案为150mg，每天两次；曲美替尼为2mg，每天一次。患者根据BRAF突变状态（V600E或V600K）和疾病分期（IIIA、IIIB或IIIC）进行分层。

首要终点为无复发生存期，定义为自随机分组到疾病复发或全因死亡的时间。次要终点为总生存期、无远处转移生存期、无复发时间和安全性。

结果：

总共870例患者随机分组，联合治疗组438例，安慰剂组432例。两组基线特征相似。其中，154例患者（18%）为IIIA期，356例（41%）为IIIB期，347例（40%）为IIIC期；792例（91%）为BRAF V600E突变，78例（9%）为V600K突变。

患者最短随访时间为2.5年（中位2.8年）。数据截止时，联合治疗组仍有331例患者（76%）继续随访，安慰剂组为277例（64%）。

有效性：

数据截止时，联合治疗组有163/438例（37%）患者疾病复发，安慰剂组为247/432例（57%）。联合治疗组比安慰剂组的无复发生存期（首要终点）显著性长，相当于复发风险降低53%（复发或死亡的风险比，0.47；95% CI，0.39~0.58；P <0.001）。

分析数据时，共发生153例死亡，其中联合治疗组60例（14%），安慰剂组93例（22%）。最常见的死因为黑色素瘤，两组分别为54例患者（12%）和77例（18%）。

联合治疗组和安慰剂组1年、2年和3年的总生存期分别为97%和94%、91%和83%、86%和77%（死亡的风险比，0.57；95% CI，0.42~0.79；P=0.0006）。尽管P值较低，但是由于并未超过预先设定的P=0.000019的中期分析的保守边界，所以组间差异不具显著性。

联合治疗组1年、2年和3年的无复发生存率分别为88%、67%和58%，安慰剂组分别为56%、44%和39%。数据分析时，联合治疗组的中位无复发生存期还未达到，而安慰剂组为16.6个月（95% CI，12.7~22.1）。在各患者亚组中，联合治疗组比安慰剂组的无复发生存期高。

首次复发时，联合治疗组的54例患者（12%）具有局部区域复发，7例（2%）具有局部和远处复发，96例（22%）远处复发；安慰剂组相应的分别为107例（25%）、7例（2%）和126例（29%）。

联合治疗组比安慰剂组发生远处转移或死亡的患者数少（110例（25%） vs 152例（35%）；HR，0.51；95% CI，0.40~0.65；P <0.001）。无复发时间的结果与无复发生存期的结果相似。

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图1：无复发生存期（A）和总生存期（B）的Kaplan-Meier曲线

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图2：各亚组复发或死亡的风险比

安全性：

联合治疗组的435例患者和安慰剂组的432例患者纳入到安全性分析中。联合治疗组和安慰剂组分别有422例（97%）和380例（88%）患者发生了至少一个不良事件。联合治疗组中，超过10%的患者发生的不良事件中，最常见的为发热（任何级别，63%；3或4级，5%）、疲劳（任何级别，47%；3或4级，4%）、恶心（任何级别，40%；3或4级，<1%）。联合治疗组和安慰剂组分别有155例（36%）和44例（10%）患者发生了严重不良事件。联合治疗组发生了1例致命性严重不良事件（肺炎）。两组分别有11例（3%）和10例（2%）患者新发原发性黑色素瘤，皮肤鳞状细胞癌或角化棘皮瘤分别有8例（2%）和7例（2%），基底细胞癌分别有19例（4%）和14例（3%），非皮肤癌分别有10例（2%）和4例（1%）。

结论：

在具有BRAF V600E或V600K突变的3期黑色素瘤患者中，与安慰剂相比，达拉非尼+曲美替尼辅助治疗会造成显著性低的复发风险，也不会增加新的毒性反应。

点评

之前，美国FDA已经批准了全身辅助治疗药物用于黑色素瘤的治疗，包括干扰素α-2b、聚乙二醇化干扰素和CTLA-4抑制剂伊匹单抗。EORTC18071研究显示，虽然伊匹单抗与可造成早期停药的严重不良事件相关，但是与安慰剂相比，辅助伊匹单抗可显著增加5年生存率（65.4% vs 54.4%；HR，0.72）。在这项试验中，联合治疗组3年时的无复发生存率为58%，复发或死亡的风险比为0.47，优于上述研究中辅助伊匹单抗46.5%的无复发生存率，和辅助干扰素0.82的风险比。值得注意的是，EORTC18071研究中伊匹单抗的剂量为10mg/kg体重，比其当前获准的剂量大幅增加，因此会发生因不良事件而造成的较高停用率和因免疫相关不良事件而造成的治疗相关死亡。此外，EORTC18071试验中，仅有42%的患者在维持期接受了1次或多次伊匹单抗给药。另外，EORTC18071试验的亚组分析中，与安慰剂相比，伊匹单抗对IIIB或IIIC期患者具有潜在获益，而未显示IIIA期患者。然而，在本试验中，达拉非尼+曲美替尼的临床获益在各患者亚组中都保持一致，而不论是否淋巴结受累。

与EORTC18071试验不同的是，本试验中的多数患者都完成了计划的12个月的联合治疗，且使用的每种药物的中位剂量都与预先设定的接近。综上，本试验的结果证实，达拉非尼+曲美替尼作为辅助治疗的有效性和安全性都更优。

目前，两种药物联用作为黑色素瘤辅助治疗的最有效的疗程还未知，然而，还无证据显示，治疗时间延长会带来额外获益。

参考文献

http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1708539

责任编辑：肿瘤资讯-宋小编