由于PD-1/PD-L1通路免疫检查点的存在，滤泡淋巴瘤（FL）肿瘤细胞中的抗肿瘤T细胞功能处于受损状态。Nattamai D和Neelapu SS发现阻断FL中的PD-1可以增强抗肿瘤T细胞的功能，此项研究于2007年发表在Blood杂志上。此外，Gorgun等人在2015年研究发现阻断NK细胞上的PD-1可以增强NK细胞的ADCC效应。基于上述研究，研究者假设抗PD-1抗体Pembrolizumab与可以诱导ADCC效应的抗CD20单抗利妥昔单抗（R）联用，可能通过激活固有免疫和获得性免疫系统发挥协同作用，从而增强FL的临床治疗效果。

进行样本量为30的开放、非随机、单中心、II期临床试验，评估Pembrolizumab和R联合用药的临床疗效。主要入组标准包括：年龄≥18岁，FL病理分级1-3a级，体能状态ECOG评分0-1分，接受一种及以上治疗方案对R敏感的复发FL患者，末次含R方案治疗结束完全缓解（CR）或部分缓解（PR）持续6个月以上称为对R敏感。患者在第1疗程的第1,8,15和22天接受375mg/m2的静脉R给药治疗，在第1疗程的第2天起至第16疗程，接受每三周一次200mg的Pembrolizumab静脉给药治疗。主要研究终点是总反应率（ORR）。用Cheson等人2014年发表在JCO上的Lugano标准作为疗效反应评估标准。

截至2017年2月2日，30例患者接受了该治疗，10例患者治疗仍在进行中。安全性评估，所有患者安全性良好。有效性评估，25例患者有效，其中部分患者接受至少8次pembrolizumab静脉给药，部分患者由于疾病进展或毒性停止治疗。所有患者中，中位年龄64岁（范围，43-84），男性占57%，73%的患者ECOG评分0分，73%FLIPI评分中危或高危，根据GELF标准，50%的患者肿瘤负荷较高。半数患者此前接受过1种到4种方案治疗。相关或无关不良事件（AE）均较轻，1-2级AE占大部分。3级AE包括恶心（N=2）、输注反应（N=2）、高血压（N=1）、无菌性脑膜炎（N=1）和肺炎（N=1）。免疫相关性（IR）AE包括腹泻（1级6例，2级4例）、皮疹（1级2例，2级2例）、转氨酶升高（1级4例）、肺炎（2级1例）、胰腺炎（2级1例）和甲状腺功能减退（1级1例）。5例患者由于持续2级IR AEs（3例腹泻，1例皮疹，1例肺炎）未继续接受治疗。所有可进行疗效评估患者中，ORR为64%，包括12例CR及4例PR，CR率高达48%。中位随访11个月（3.7-21个月不等），15例（60%）患者仍处于缓解状态。未观察到死亡事件。用PD-L1 22C3 IHC pharmDx检测8个基线肿瘤样本中PD-L1的表达情况，同时检测8个肿瘤样本组织细胞中PD-L1的表达情况，发现5个肿瘤样本中，仅1-8%的肿瘤细胞表达PD-L1，且PD-L1表达情况与治疗反应无关。用Nanostring对12例患者基线肿瘤样本进行免疫细胞基因表达谱分析，发现CD8+效应T细胞高表达与诱导获得CR有关。其他基线肿瘤样本和外周血单个核细胞样本中生物标记物分析正在进行中，将在后续更新的临床数据中一并发布。

pembrolizumab与R联用治疗复发FL，ORR和CR率令人鼓舞，有望取得治疗突破。联合用药耐受性良好。基线肿瘤样本中免疫基因表达谱分析或许可以作为潜在疗效预测标记物，仍需进一步研究证实。