黄耘

副主任医师

厦门大学附属第一医院血液科 副主任医师
福建省中西医结合学会血液学分会委员
福建肿瘤防治联盟淋巴瘤委员会委员
福建省医师协会血液内科医师分会委员

患者李某，男性，78岁，因 “面色苍白、活动后气促3月” 于2015年7月9日就诊我科。入院查体：贫血貌，浅表淋巴结未触及肿大，心肺查体无特殊，肝脾不大。

入院实验室检验：

血常规：WBC 4.5*10⁹/L，Hb 60g/L，PLT 108*10⁹/L，外周血幼稚细胞2%。

骨髓细胞形态学：骨髓增生明显活跃，原始粒细胞4%，粒、红、巨系三系可见不同程度病态改变。

免疫分型：原始细胞占有核细胞5%，CD117聚集性表达，表型异常；粒系CD13/CD16、CD13/CD11b分化抗原表达异常。

染色体核型：46，XY。

基因突变检测：ATM阳性，MYH11阳性，LYST阳性。

骨髓组织病理：造血成分85%，可见幼稚前体细胞异位，小巨核细胞多见。

诊断：MDS-MLD（IPSS低危组，WPSS中危组，IPSS-R中危组）

治疗方案及疗效：地西他滨25mg*5天治疗，4个疗程后血红蛋白逐渐回升，6个疗程后复查血常规（2016.3.24）：WBC 7.52*10⁹/L，Hb 143 g/L，PLT 122*10⁹/L，复查骨髓细胞形态学未见原始细胞。后维持每三个月巩固一周期，期间复查血象正常。

患者于2017年11月24日再次返院治疗。

复查血常规：WBC 1.09*10⁹/L，Hb 94g/L，PLT 73*10⁹/L，骨髓细胞形态学：原始粒细胞6%，病态造血同前。

免疫分型、染色体核型及基因突变结果同前。

骨髓组织病理：骨髓增生低下（20-30%），粒系比例略大伴轻度核左移，巨核系形态异常。

诊断：MDS-EB-1。

治疗方案及疗效：先后予环孢素、亚砷酸、雄激素等治疗。患者血象仍进行性下降，最低达 WBC 0.9*10⁹/L，Hb 43g/L，PLT 16*10⁹/L，间断输注红细胞及血小板。治疗过程中反复出现肺部感染，包括肺部真菌感染，予积极抗感染治疗后好转。

2018.6.8复查

骨髓细胞形态学：原始粒细胞11.5%，可见双核粒细胞，红系巨幼样变，可见双核红、三核红、单圆核、小巨核。

诊断：MDS- EB-2。

治疗方案及疗效：予阿扎胞苷联合西达苯胺治疗，具体用药方法为阿扎胞苷(维达莎^®)135 mg/天，西达苯胺20mg每周两次*14天/28天。治疗3疗程复查血常规（2018.9.26）WBC 0.85*10⁹/L，Hb 64g/L，PLT 54*10⁹/L, 血象回升，脱离输血。目前仍维持阿扎胞苷联合西达苯胺治疗，脱离输血共9个月，末次血常规（2019.6.17）WBC 2.37*10⁹/L，Hb 69g/L，PLT 75*10⁹/L。

               

常春康

主任医师，教授，博士生导师

上海交通大学附属第六人民医院血液科主任
上海血研所副所长
中国老年血液学会副会长、MDS专委会主任委员
中国血液医师协会委员
中华血液学会红细胞学组委员
上海市血液学会副主委
上海抗癌协会理事
CACA上海血液肿瘤副主任委员

目前去甲基化药物（HMA）地西他滨和阿扎胞苷已成为较高危组和部分输血依赖的低危组MDS患者的标准治疗。尽管相对于其他药物和AML样的化疗方案，HMA血液学毒性较低，且可诱导血液学缓解、延长生存，但HMA并不能根治疾病，目前异基因造血干细胞移植（HSCT）仍为唯一可治愈MDS的手段。文献报道大约50%~70%的MDS患者对HMA有治疗反应，CR率为20~30%，疗效持续时间约为6～24个月^[1-2]，这提示部分患者对HMA原发耐药或出现继发耐药，导致HMA治疗失败。2019年Valeria Santini教授在Blood杂志发表关于“How I treat MDS after hypomethylating agent failure”的综述^[3]，详细指出当HMA治疗失败时，应详细评估发生耐药的类型（原发耐药或继发耐药），治疗失败的表现形式（疾病进展为AML或更高危MDS或无血液学反应）及HMA治疗失败时患者的细胞遗传学和分子生物学特点。但需要注意的是，相对于AML样的化疗方案，标准剂量HMA治疗（地西他滨20mg/m2×5天，28天一个疗程；阿扎胞苷75mg/m²×7天，28天为一疗程）起效较慢，至少需使用4～6疗程才可最终评价其治疗疗效，过早评价疗效可能会导致错误判断。因此，当患者使用HMA无治疗反应时，应延长使用疗程，6个疗程治疗才能达到最佳治疗反应。

HMA原发耐药指患者接受HMA治疗过程中从未有过血液学缓解（HI）的疗效，进展为AML或更高危MDS，4～6个疗程后疾病稳定，疗效评价不满足HI、CR、mCR、PR，或骨髓出现低增生的表现和全血细胞减少。HMA继发耐药指患者有初始治疗反应（HI、PR、mCR、CR），接受维持治疗，且维持治疗间隔不超过5周的情况下出现上述原发耐药时出现的情况，称之为继发耐药。目前HMA耐药机制尚不明确，也无有效可行指标用于预测HMA耐药。

一旦HMA治疗失败治疗手段有限，预后较差。对于适合接受HSCT患者，相对于其他治疗手段，HSCT可延长患者总体生存，有回顾性分析显示HMA治疗失败患者接受HSCT治疗3年无复发生存可达23.8%^[4]。其他可选择的治疗手段有支持治疗、红系造血刺激剂（ESAs）、强化疗、低剂量化疗、来那度胺及换用其他类型HMA。

虽然地西他滨和阿扎胞苷均为HMA，但二者在作用机制方面存在一些差异。既往研究显示地西他滨可通过结合DNA发挥作用，而阿扎胞苷可同时结合DNA和RNA发挥去甲基化作用。据现有文献报道，阿扎胞苷目前是唯一证实可延长MDS患者总体生存的HMA。因此，当地西他滨治疗无效时换用阿扎胞苷存在一定的合理性。既往有研究显示一线地西他滨治疗后接受阿扎胞苷治疗有效率约为40%^[5]，但目前尚无前瞻性或大规模的临床试验证实上述结论。尽管有研究在HMA的基础上联合使用不同作用机制的药物，试图恢复患者尤其继发耐药患者对HMA的治疗反应，提高疗效，但目前临床试验结果尚不十分明确。

另外，可结合患者的细胞遗传学和分子生物学特点进行组合化疗或靶向治疗。当患者存在如IDH2和IDH1剪接体突变时可使用相应的靶向药物，另外也可选择BCL-2抑制剂、Multikinase抑制剂、免疫治疗（如免疫检查点抑制剂）等。2019年ASH会议上报道了阿扎胞苷联合IDH1/2抑制剂、RAS通路抑制剂、BCL2抑制剂、PD-1/PD-L1抑制剂等治疗MDS的初步结果，进一步结果值得期待。有条件的情况下,患者可选择加入新药临床试验如新型HMA如Guadecitabine (SGI-110)、ASTX727。

本例患者初诊为MDS-MLD，较低危组，地西他滨治疗有效，脱离输血近2年，地西他滨维持治疗期间出现全血细胞减少，疾病进展为MDS-EB-1，使用亚砷酸等治疗方案无效，病情进展为MDS-EB-2。该患者地西他滨治疗后复发，表现为疾病进展为更高危MDS，后续治疗中去甲基化药物更换为阿扎胞苷。有文献报道去甲基化药物联合组蛋白去乙酰化酶抑制剂体外具有协同作用，提示可作为进一步治疗选择。该患者后来接受阿扎胞苷联合西达本胺治疗，3疗程后血象回升，脱离输血，至今维持脱离输血9个月。这例患者为我们治疗地西他滨治疗失败MDS提供思路，阿扎胞苷联合其他药物进行挽救治疗值得尝试。但该病例进一步提出问题即后续如何进行维持治疗以提高疗效和生存期，临床中可结合患者的细胞遗传学和分子生物学特点进行判断，如患者出现提示疾病快速进展的基因突变，需尽快使用组合方案，如患者基因突变提示预后较好，进展较慢，选择可能不同。该例患者的后续疗效和生存有待进一步观察。