注册 | 登录 | 充值

首页-> 学术资讯 -> 临床研究

NGS小知识 ‖ 同源重组修复 —— HRR

临床研究

2022-07-01      

2121 0

2020年5月19日,FDA(美国食品药品监督管理局)批准了奥拉帕利(Olaparib)用于治疗携带有害或可能有害的同源重组修复通路(HRR)基因突变(胚系或体系)的转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)成人患者,这些患者既往已接受过恩杂鲁胺或阿比特龙治疗。

56011656571773739

FDA approves olaparib for HRR gene-mutated metastatic castration-resistant prostate cancer 

图1. FDA批准奥拉帕利用于治疗HRR突变的mCRPC患者

奥拉帕利的获批是全球首个用于治疗泛HRR基因变异mCRPC患者的PARP抑制剂,拓宽了PARP抑制剂在mCRPC患者中的适用人群,预示着更多的患者可以从精准靶向治疗中获益。

一、HRR相关定义

细胞在正常代谢过程中因各种内外因素如复制错误、电离辐射、化疗药物、紫外线、吸烟等均可能导致DNA损伤。如果细胞积累的DNA损伤没有得到正确修复,那么可能引起基因变异,造成原癌基因激活、抑癌基因失活等,进而导致细胞衰老、凋亡、代谢等调控异常,最终可能引发包括癌症在内的各种疾病。DNA保护机制可以使基因组免受环境因素或DNA代谢过程中自发产生的损伤破坏,这个过程主要包括两类,即DNA单链断裂损伤修复和DNA双链断裂损伤修复。

27881656571774081

图2. 五种DNA修复通路

DNA同源重组修复(Homologous Recombination Repair, HRR)是DNA双链损伤的核心修复方式之一,使用同源DNA模板修复DNA双链断裂,并通过从DNA断裂端进行末端切除来启动,生成一长串单链DNA用于链入侵,进而完成对双链损伤部位的修复。HRR主要发生在细胞周期的S和G2期,是维持基因组完整性、确保遗传信息高保真遗传的一种DNA修复方式。

36111656571774333

图3. HRR修复DNA双链损伤过程

二、HRR相关基因

HRR是一条涉及多个步骤的复杂信号通路,其中最关键的基因是BRCA1和BRCA2,其它相关基因包括MLH1、MSH2、ATM、FANCA/C、PALB2、RAD51C、TP53等。

57421656571774496

图4. HRR通路主要基因之间的相互作用

三、HRR基因检测的临床意义

近年来越来越多的临床研究发现,HRR通路相关基因的变异可能是多种类型癌症发生的主要诱因,如BRCA1和BRCA2与乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌的发生密切相关。通过HRR相关基因的检测,有助于指导患者治疗方案的制定。

 前列腺癌:

前列腺癌NCCN指南建议:

对于M1期CRPC患者的系统治疗方案中,如果检测到HRR相关基因发生突变,推荐奥拉帕利治疗方案,如果检测到BRCA基因发生突变,推荐卢卡帕利治疗方案。

卵巢癌:

卵巢癌NCCN指南建议:

对于II-IV期的卵巢癌患者的维持治疗,如果患者之前未使用贝伐珠单抗治疗,BRCA1/2突变的完全缓解(CR)或部分缓解(PR)的患者推荐奥拉帕利或尼拉帕利单药进行维持治疗;如果患者之前的治疗方案中使用过贝伐珠单抗,BRCA1/2突变的CR/PR的患者推荐奥拉帕利或尼拉帕利单药或贝伐珠单抗联合奥拉帕利进行维持治疗。

乳腺癌:

乳腺癌NCCN指南建议:

对于HER2阴性的乳腺癌患者,如果BRCA1/2发生胚系突变,推荐奥拉帕利进行新辅助或辅助治疗;

对于复发的、不可切除的三阴性乳腺癌患者,如果BRCA1/2发生胚系突变,推荐卡铂或顺铂治疗方案;

对于复发的、不可切除的(局限期)或IV期(M1)的乳腺癌患者,如果BRCA1/2发生胚系突变,推荐奥拉帕利或他拉唑帕利的治疗方案。

胰腺癌:

胰腺癌NCCN指南建议:

对于可切除/临界可切除的胰腺癌患者,如果仅BRCA1/2或PALB2突变,推荐进行FOLFIRINOX或修订的FOLFIRINOX或吉西他滨联合顺铂进行新辅助治疗;

对于局部晚期、PS(功能状态评分)良好的胰腺癌患者或者PS良好的转移性胰腺癌患者,如果仅BRCA1/2或PALB2突变,推荐进行FOLFIRINOX或修订的FOLFIRINOX或吉西他滨联合顺铂进行一线治疗的优选方案;

对于局部晚期或转移性或复发的胰腺癌的后续治疗,如果仅BRCA1/2或PALB2突变,推荐吉西他滨联合顺铂的治疗方案;

对于转移性胰腺癌患者的维持治疗,如果仅BRCA1/2发生胚系突变,优先推荐奥拉帕利单药治疗,如果BRCA1/2或PALB2发生胚系或体系突变,且之前接受过含铂治疗方案,推荐卢卡帕利治疗方案。




科研资讯(站内):

百度浏览   来源 : 星云基因   


版权声明:本网站所有注明来源“医微客”的文字、图片和音视频资料,版权均属于医微客所有,非经授权,任何媒体、网站或个人不得转载,授权转载时须注明来源:”医微客”。本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的,且明确注明来源和作者,转载仅作观点分享,版权归原作者所有。不希望被转载的媒体或个人可与我们联系,我们将立即进行删除处理。 本站拥有对此声明的最终解释权。

科研搜索(百度):医学科研





发表评论

注册或登后即可发表评论

登录注册

全部评论(0)

没有更多评论了哦~

科研资讯 更多>>
  • 肿瘤电场治疗Optune Lua获批治疗..
  • 成本更低的实体瘤抗癌新星:CAR-..
  • 文献速递-子宫内膜癌中的卵黄囊..
  • Nature|MSCs首次用于人体跟腱病..
  • 推荐阅读 更多>>
  • 部分机构医学科研诚信案件调查处..
  • 仁济医院肿瘤中心介绍(十):甲..
  • 部分机构医学科研诚信案件调查处..
  • 上海会场:分子靶向治疗与心血管..
    • 相关阅读
    • 热门专题
    • 推荐期刊
    • 学院课程
    • 医药卫生
      期刊级别:国家级期刊
      发行周期:暂无数据
      出版地区:其他
      影响因子:暂无数据
    • 中华肿瘤
      期刊级别:北大核心期刊
      发行周期:月刊
      出版地区:北京
      影响因子:1.90
    • 中华医学
      期刊级别:CSCD核心期刊
      发行周期:周刊
      出版地区:北京
      影响因子:0.94