TRK家族蛋白是酪氨酸激酶，如果能抑制激酶活性，就能抑制癌症生长。

第一代TRK抑制剂Larotrectinib和Entrectinib分别于2018年和2019年获得了具有里程碑意义的、与肿瘤类型无关的适应症批准，用于治疗具有NTRK基因融合的实体瘤患者。

这些药物可使患者，包括局部进展或转移性疾病患者产生迅速和持久的反应。此外，在伴有脑转移和原发性脑肿瘤的NTRK融合阳性实体肿瘤中，也观察到这两种药物的颅内活性，如下图所示：

针对第一代TRK抑制剂产生的靶点耐药，可采用第二代TRK抑制剂进行治疗。目前正在开发的两种主要药物是Selitrectinib（Loxo-195）和Repotrectinib（TPX-0005）。

Selitrectinib是拜耳公司和Loxo公司合作开发的第二代TRK抑制剂，用于对抗TRK激酶区的耐药突变。Repotrectinib是TP Therapeutics公司开发一种针对ALK、ROS1和TRK家族激酶的抑制剂。

临床前研究已经证实Selitrectinib和Repotrectinib对于RTK激酶区突变具有良好的活性：对于Solvent front突变，Selitrectinib和Repotrectinib在酶检测中的IC50s分别为2.0-2.3nM和2.7-4.5 nM；对于Gatekeeper突变，Selitrectinib和Repotrectinib的IC50s分别为2.0-2.3nM和<0.2nM。

临床研究结果显示：Selitrectinib治疗具有TRK激酶域突变患者的ORR为45%，且大部分患者的肿瘤均匀缩小。同样，Repotrectinib也已被证明在激酶域介导的对第一代TRK抑制剂的获得性耐药发展后，可以重新建立疾病控制：在一项1/2期临床试验中，一名有Entrectinib获得性耐药的MASC患者接受Repotrectinib治疗后出现了缓解。

第二代TRK抑制剂的出现使序贯NTRK靶向治疗成为可能。

NTRK融合阳性患者对一代TRK抑制剂产生耐药后，如果是靶点耐药，则可选择二代TRK抑制剂进行治疗；如果是非靶点耐药，可以选择联合用药，已有研究证实因MET扩增而产生的一代TRK耐药，联合MET抑制剂和TRK抑制剂能够延迟肿瘤进展。

小编在写这篇文章之前从没有搞清楚过RTK，TRK的区别，因此每每看到与它两相关的内容时总是一头雾水：为什么一会儿RTK，一会儿又是TRK？

通过这次学习总算明白了：RTK的全称为受体酪氨酸激酶（Receptor Tyrosine Kinase），是作用于细胞因子，生长因子，激素和其他信号分子受体的一种多基团跨膜蛋白，它是蛋白酪氨酸激酶家族分支的较大一部分，包括20个亚型，主要的几种类型包括：EGFRs (表皮生长因子受体家族)，NGFRs (神经生长因子受体家族)，FGFRs (成纤维细胞生长因子受体家族），VEGFRs (血管内皮生长因子受体家族)，PDGFRs (血小板衍生生长因子受体家族)，HGFRs (肝细胞生长因子受体家族)等。

而TRK全称为原肌球蛋白受体激酶(Tropomyosin receptor kinase)，TRK仅属于RTK的一个分支，不信你看：