邱录贵

主任医师，教授，博士生导师

中国医学科学院血液病医院 淋巴瘤诊疗中心主任 

天津市脐血带血造血细胞库主任 

国际骨髓瘤工作组专家委员会 成员 

中国抗癌协会血液肿瘤专业委会 主任委员 

中国骨髓瘤研究联盟创始人、主席 

中国临床肿瘤学会淋巴瘤研究联盟 副主席

在国内外重要专业杂志上发表论著350余篇，综述100余篇，其中在包括NEJM、Lancet Oncology、JCI、Blood、Leukemia、Clinical Cancer Research、Haematologica等杂志发表论文90余篇，致力多发性骨髓瘤诊疗与研究体系的建立、应用与推广，提出同时靶向骨髓瘤细胞与骨髓微环境的MM治疗策略

邱录贵教授：首先是冒烟型骨髓瘤（SMM）的预后分层及基于预后分层的治疗进展。众所周知，2016年世界卫生组织（WHO）MM诊断标准将伴有SLiM的SMM纳入到活动型MM中，近年的研究表明，对于SMM仍需进一步预后分层。目前，国际上比较一致的意见是：高危SMM是指2年内到活动性骨髓瘤进展风险超过50%的SMM。国际上主要有两个针对SMM的预后分层体系：其一是梅奥诊所的预后分层系统（20 two 20），即浆细胞比例超过20%、血清M蛋白超过2g/dL及受累与非受累游离轻连比值超过20，具有两个及以上危险因素的患者即定义为高危患者；其二是骨髓骨髓瘤工作组（IMWG）积分体系，该体系对上述标准进一步细化并加入高危遗传学指标，积分超过9的患者则定义为高危患者。对于高危患者，目前倾向于早期干预治疗，目的在于通过早期干预延缓患者进展为活动性MM的时间以及最终延长患者的总体生存时间。

就治疗而言，高危SMM的治疗主要有以下两种策略：一种是Rd（来那度胺联合地塞米松）为基础联合/不联合第三种药物的治疗策略；另一种是以治愈为目标的更激进的策略，如GEM-GESAR临床研究中使用KRD（卡非佐米、利妥昔单抗及地塞米松）或DKRD（Daratummab联合卡非佐米、利妥昔单抗及地塞米松）诱导，诱导后进行自体造血干细胞移植，此后再进行KRD或DKRD巩固及维持治疗。初步研究结果显示90例患者，3年无进展生存（PFS）高达92%，总生存（OS）超过95%，但该方案是否能治愈这部分患者仍需大规模的临床研究证实。

其次是以Daratumumab为基础的一线临床研究进展，主要有以下几个重要临床研究。对于老年不适合移植的MM患者，有两个重要的研究。一是美国Alcyone临床研究，即DVMP（Daratumumab联合硼替佐米、马法兰及泼尼松）对照标准VMP（硼替佐米联合马法兰及泼尼松）治疗初诊不适合移植患者的研究。该研究在2018年ASH会议已显示出PFS获益，2019年ASH会议更新了其长期随访结果，提示DVMP较VMP不仅可使患者PFS获益，OS亦可获益。另一个是欧洲MAIA研究，即DRd（Dara联合来那度胺及地塞米松）对照Rd的研究，该研究显示与Rd方案相较DRd组患者3年PFS显著延长，OS也有望提高。因此，DRd有望成为老年不适合移植患者的标准一线治疗方案。

对于年轻适合移植的患者，目前研究多集中在探索移植前联合Daratumumab进行诱导治疗及移植后巩固治疗，主要有以下两个临床研究。第一个是欧洲CASSIOPEIA研究，该研究探讨DVTD（Daratumumab联合硼替佐米、沙利度胺及地塞米松）对照VTD（硼替佐米、沙利度胺及地塞米松）治疗初诊适合移植患者的疗效。结果显示，与VTD相较，DVTD诱导后进行自体造血干细胞移植，患者PFS显著延长，且患者微小残留病（MRD）阴性比例显著提高，因此长期随访可能使患者OS获益。另外，VRd（硼替佐米联合来那度胺及地塞米松）是目前美国标准治疗方案，Griffin研究使用VRd联合Daratumumab（DVRd）对照VRd作为移植前诱导治疗及移植后巩固治疗，随后在分别使用DR及R进行维持。目前其II研究结果显示DVRd组患者完全缓解率（CR）及MRD转阴患者比例较VRd组明显提高，且PFS也明显获益。总体而言，以Dara为基础的方案可能能成为老年及年轻适合移植患者的一线治疗方案。但就我个人而言，在中国是否将Daratumumab作为一线治疗我持保留态度，DVRd方案作为一种强烈的诱导治疗方案可能更适合高危患者，这部分患者的获益更为显著。

第三方面是靶向BCMA的治疗进展。BCMA是一种主要表达于MM细胞上的重要抗原，目前对于这个靶点已有多种相应的免疫治疗。第一种是单克隆抗体，现有针对BCMA的抗体介导的免疫治疗主要有以下两类药物：一类是GS开发的BCMA抗体偶联药物（ADC），对于前期使用包括两种蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂及CD38单克隆抗体在内的多线治疗耐药的患者疗效显著，总有效率（ORR）可达60%～70%，并且对于治疗有效的患者，约半数可达CR，主要不良反应为结膜炎等。另一个是安进公司开发的靶向BCMA及CD3的双特异性抗体（BCMA Bite，AMG420），目前该抗体已完成I期临床研究，正准备开展II期临床研究，该类药物对于前期接受N线治疗的患者ORR高达70%且耐受性良好，但该类药物的一个特点是需持续输注。目前，相关企业在原有基础上增加了FC片段，开发出一类长半衰期的双特异性抗体（AMG470），使给药更加便捷。

第二种靶向BCMA的更为热门的研究是靶向BCMA的CAR-T研究。国际上最早报道BCMA CAR-T的研究是Bluebird研究，该研究总有效率达70%以上，且多数患者可达深度缓解。ASH会议更新了大规模II期临床研究的结果，ORR接近100%，中位PFS为1.5年左右。另外，中国CAR-T研究已达国际领先水平。国内最早关于靶向BCMA CAR-T的I期研究是由西安交大学第二附属医院开展，2019年ASH会议上汇报了更长时间随访的结果。结果显示，通过BCMA CAR-T治疗后的患者，中位PFS达2年左右，且该研究结果得到国内多家医院的证实，目前关于靶向BCMA CAR-T治疗MM的II期临床试验也正在开展。

此外，除了靶向BCMA单靶点的CAR-T外，国内多个医院如苏州大学第一附属医院和徐州医科大学附属医院正在开展双靶点CAR-T的研究。值得一提的是，武汉协和医院胡豫教授团队开展的靶向BCMA及CD38的双靶点CAR-T的临床研究取得了良好疗效，对于伴有髓外侵犯的患者疗效尤为显著，该研究入选为2019年ASH会议的Best of ASH。另外，武汉同济医院周剑峰教授团队开展的全人源化BCMA CAR-T临床研究也显示出良好的治疗效果，目前已获得国家食品药品监督管理局药品审评中心（CDE）批准，由我们中心和武汉同济医院共同牵头准备开展I期及II期临床实验。因此，靶向BCMA为治疗复发／难治MM提供了有效的治疗手段。

第四方面是基于预后分层的整体治疗模式。目前MM采取包括诱导治疗、自体造血干细胞移植、巩固治疗、维持治疗在内的整体治疗，患者中位OS达6～8年，通过临床试验部分患者中位OS达8～10年。虽然如此，但高危患者预后极差，中位OS仅2～3年。因此，识别高危患者是治疗的关键。目前R-ISS分期III期、诊断时具有髓外软组织侵犯及浆细胞白血病患者预后极差；此外，国际及本中心的研究均显示具有三个及以上细胞遗传学异常或者两个或以上高危细胞遗传学异常的患者预后极差。对于这部分患者，尤其年轻患者，更为积极、强烈的治疗如异基因造血干细胞移植、单克隆抗体介导的免疫治疗或者CART治疗等可能使这部分患者生存获益。目前对于预后分层的治疗模式仍处于临床研究阶段，但现在很多团队已开展相关研究。本中心BMHMM2003研究显示对高危患者采取更强烈的诱导治疗，包括两次自体造血干细胞移植或者异基因造血干细胞移植可能会改善这部分患者的预后。

第五方面是通过研究MM生物本质，探讨疾病发生发展机制，以研制新的治疗药物是MM未来治疗的方向。既往的MM研究多集中于肿瘤细胞、肿瘤遗传学及分子发病机制如基因突变及克隆演变等，近年关于肿瘤微环境的研究也逐渐被重视。众所周知，两个基本的生物学特征导致MM难以治愈：一是内在原因，主要由于肿瘤患者遗传的高度不稳定性导致克隆异质性，并在疾病发生发展过程中导致克隆演变导致肿瘤细胞对治疗药物耐药；二是外在原因，主要是MM高度依赖于微环境，而且与微环境形成相互作用的恶性循环，一方面保护肿瘤干细胞，另一方面形成免疫抑制的微环境从而影响疗效及微小残留病的清除，进而导致复发及耐药。因此，研究肿瘤细胞及肿瘤微环境，特别是其间的相互作用，也是将来基础研究的重点。近年来，我们团队也一直围绕这个方面进行研究，并获得了两个国家自然基金：一个是针对肿瘤细胞的遗传学和克隆演变国家自然基金重点项目；另一个是与Dana Farber癌症中心合作的探讨MM免疫抑制微环境的形成及其对MM发生发展及耐药影响的国际合作项目。我们期望通过对肿瘤及微环境的研究，进一步明确MM的发生发展及耐药的机制，为MM的治疗提供新的指导。

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